劳拉替尼（Lorlatinib）是一种第三代ALK抑制剂，属于ALK/ROS1双靶点抑制剂。虽然许多ALK阳性转移性NSCLC患者最初对TKI治疗有反应，然而耐药是不可避免的问题，劳拉替尼可有效对抗各类ALK继发的耐药基因突变，并且有较强的中枢神经系统渗透性，保持脑组织中较高的血药浓度。

　　CROWN研究是一项确认性III期研究，旨在将加速批准转换为完全批准。基于CROWN研究的阳性结果，这些数据将在美国FDA实时肿瘤学审查(RTOR)试点项目下进行审查，并将与其他监管机构进行分享，以支持完全批准，并申请批准Lorbrena一线治疗适应症：用于治疗先前没有接受过治疗的ALK阳性转移性NSCLC患者。

　　CROWN试验共入组了296例先前未接受过治疗(初治)的ALK阳性晚期NSCLC患者。研究中，这些患者以1:1的比例随机分配，接受劳拉替尼单药治疗(n=149)或Xalkori(克唑替尼)单药治疗(n=147)。主要终点是基于盲法独立中心审查(BICR)评估的无进展生存期(PFS)。次要终点包括基于研究调查员评估的PFS、总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)、颅内ORR、安全性。

　　结果显示，在预先指定的中期分析时，研究达到了主要终点：根据BICR评定结果，与Xalkori相比，劳拉替尼治疗在PFS方面有统计学意义和临床意义的改善(HR=0.28;95%CI:0.19-0.41;p<0.001)、相当于将疾病进展或死亡风险降低了72%。次要终点方面，在中期分析时，OS数据尚未成熟。ORR方面，劳拉替尼组为76%(95%CI:68-83)、Xalkori组为58%(95%CI:49-66)。

　　此外，与Xalkori相比，劳拉替尼表现出增强的颅内活性：在12月时，劳拉替尼组有96%(95%CI:91-98)的患者无中枢神经系统(CNS)进展，Xalkori组为60%(95%CI:0.49-0.69)。在有脑转移的患者(n=30)中，劳拉替尼组颅内ORR为82%(95%CI:0.57-0.96;n=14)，Xalkori组为23%(95%CI:0.05-0.54，n=3)，颅内完全缓解率(CRR)分别为71%、8%。

　　安全性方面，在劳拉替尼治疗组≥20%的人群中，发生于任何≥3-4级的实验室异常恶化中最常见的不良事件(AEs)为水肿(56%)，体重增加(38%)，周围神经病变(35%)，认知作用(21%)，腹泻(21%)，呼吸困难(20%)和高甘油三酯血症(22%)。接受劳拉替尼治疗的人中有34%发生严重的AE;最常见的严重不良事件是肺炎(4.7%)，呼吸困难(2.7%)，呼吸衰竭(2.7%)，认知作用(2.0%)和发热(2.0%)。有3.4%发生致命性AE,包括肺炎(0.7%)，呼吸衰竭(0.7%)，急性心力衰竭(0.7%)，肺栓塞(0.7%)和猝死(0.7%)。6.7%的人因AE导致永久停药。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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