KRAS基因在人类基因组中占据重要地位，属于小GTP酶家族的原癌基因，其突变是肿瘤中极为常见的现象。尤其是KRAS蛋白12位甘氨酸突变为半胱氨酸（G12C），会致使下游RAF-MEK-ERK等信号通路持续激活，为肿瘤细胞的疯狂增殖提供“燃料”。这一突变广泛关联着多种癌症，在非小细胞肺癌、结直肠癌等病症中尤为常见。因其会增强癌细胞对常规化疗药物的抵抗，长期以来给相关癌症的治疗带来了极大挑战。
阿达格拉西布（Adagrasib，MRTX849）作为全球第二款针对KRAS G12C突变体精心优化的口服抑制剂，承载着众多患者的希望登上了抗癌舞台。它通过精准地与非活性状态下的KRAS G2C进行不可逆的选择性结合，如同给失控的信号传导链条装上了“刹车”，有效阻断细胞生长信号的传递，进而促使癌细胞走向死亡。从临床前研究数据来看，阿达格拉西布展现出了令人瞩目的抗癌特性：它在多种KRAS G12C癌症动物模型中表现出跨膜效力，药效强劲；拥有长达约24小时的半衰期，这意味着其在体内能长时间维持有效的药物浓度；对KRAS G12C突变型的选择性比野生型KRAS和其他蛋白质高出1000倍以上，具有极高的靶向性；同时，临床前研究还证实了其具备较宽的治疗指数，安全性和耐受性良好。
在代号为KRYSTAL-1的1/2期试验（NCT03785249）中，阿达格拉西布在多种携带KRAS G12C突变的肿瘤类型中展示了初步的抗肿瘤活性和可耐受的安全性。在针对晚期非小细胞肺癌患者的研究部分，截至2021年10月15日，116名经过标准化疗失败后的KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌患者参与了研究，并接受了600mg BID阿达格拉西布的治疗，其中98%的患者此前在化疗后或联合化疗前接受过PD-1/L1抑制剂治疗。在可评估缓解的112名患者中，盲独立中央审查（BICR）得出的客观缓解率（ORR）为43%，疾病控制率（DCR）高达80%，中位缓解持续时间（DOR）为8.5个月。截至2022年1月15日，中位总生存期（OS）达到12.6个月。在安全性方面，常见的治疗相关不良事件（TRAE）主要集中在胃肠道反应和疲劳等，整体安全性和耐受性良好。
值得一提的是，在结直肠癌患者群体中，阿达格拉西布同样展现出了抗癌潜力。在接受单药阿达格拉西布治疗的45名结直肠癌患者中，客观缓解率（ORR）达22%，疾病控制率（DCR）高达87%；而在接受阿达格拉西布联合西妥昔单抗治疗的28名患者中，客观缓解率（ORR）提升至43%，疾病控制率（DCR）更是达到100%，所有患者的肿瘤均出现缩小或病情稳定的积极变化。
除了在非小细胞肺癌和结直肠癌中的显著成果，阿达格拉西布在其他罕见的KRAS G12C突变实体瘤治疗上也初露锋芒。在一项针对携带KRAS G12C突变的晚期实体瘤（不包括NSCLC和CRC）患者的II期队列研究中，截至2022年10月1日，纳入的64例患者中，在57例基线有可测量病变的患者里，20例（35.1%）观察到客观缓解，均为部分缓解（PR），其中胰腺肿瘤患者的缓解率达33.3%（7/21），胆道肿瘤患者为41.7%（5/12）。中位缓解持续时间（DoR）为5.3个月，中位无进展生存期（PFS）为7.4个月。在安全性方面，96.8%的患者发生了任何级别的治疗相关不良事件（TRAE），但仅有27.0%发生了3-4级TRAE，且未因TRAE导致任何患者停止治疗。
基于在众多临床试验中的优秀表现，阿达格拉西布已在部分国家和地区获批用于治疗特定类型的癌症。例如，美国食品药品监督管理局（FDA）于2022年12月加速批准阿达格拉西布用于治疗既往接受过治疗的KRAS G12C突变非小细胞肺癌。此外，其联合西妥昔单抗用于治疗KRAS G12C突变结直肠癌患者也获得了FDA突破性疗法认定。在中国，再鼎医药与研发公司Mirati Therapeutics达成合作，积极推动阿达格拉西布的临床试验与上市进程，为国内KRAS G12C突变患者带来新的生机。
阿达格拉西布的出现，为KRAS G12C突变癌症患者带来了全新且有效的治疗选择。随着研究的不断深入和拓展，我们有理由期待阿达格拉西布在更多癌症类型、更多治疗阶段发挥更大的作用，为全球癌症患者的生命健康保驾护航，推动肿瘤治疗领域迈向新的高度。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿达格拉西布(Krazati/Adagrasib)适用于携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌和结直肠癌
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