KRAS基因突变长期以来被认为是"不可成药"的靶点，其中KRAS G12C突变在非小细胞肺癌、结直肠癌等多种实体瘤中具有重要临床意义。阿达格拉西布的研发成功打破了这一治疗困境，作为首个获批的KRAS G12C选择性共价抑制剂，它通过创新机制直接靶向previously considered undruggable的靶点。其作用机制基于与KRAS G12C突变蛋白开关II结构域中的半胱氨酸残基形成共价结合，将突变蛋白锁定在非活性状态，阻断其与GTP的结合，从而抑制下游信号通路的异常激活。KRAS蛋白在GDP结合状态（失活状态）和GTP结合状态（激活状态）之间循环，阿达格拉西布特异性靶向GDP结合状态的KRAS G12C蛋白，通过共价结合稳定其失活构象，阻止GTP加载和后续激活。这种机制有效阻断了RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR等关键信号通路，抑制肿瘤细胞增殖并诱导凋亡。
阿达格拉西布适用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者，这些患者应至少接受过一种先前全身治疗。支持其获批的KRYSTAL-1研究数据显示，在经治的非小细胞肺癌患者中，阿达格拉西布单药治疗的确认客观缓解率达到百分之四十三，疾病控制率达到百分之八十，中位缓解持续时间为八点五个月，中位无进展生存期为六点五个月。值得注意的是，在脑转移患者中也观察到颅内病灶的缩小，提示药物具有一定的血脑屏障穿透能力。临床案例印证了其价值，一位六十二岁晚期肺腺癌男性患者，基因检测发现KRAS G12C突变，既往接受含铂化疗和免疫治疗后疾病进展，出现多发脑转移和骨转移。开始阿达格拉西布治疗后四周，咳嗽和气促症状明显改善，治疗八周时CT评估显示肺部原发灶缩小百分之四十五，脑部转移灶缩小百分之三十，达到部分缓解。治疗期间肿瘤标志物水平持续下降，骨痛症状减轻，仅出现1级腹泻和恶心，经对症处理后缓解，疗效维持了九个月，这个案例展示了阿达格拉西布在多线治疗失败后仍能诱导显著肿瘤缓解的能力。
阿达格拉西布的推荐剂量为每日两次六百毫克口服，间隔约十二小时，可与食物同服或空腹服用。应整片吞服，不要压碎、咀嚼或分裂片剂。治疗前必须通过经验证的检测方法确认KRAS G12C突变状态。常见不良反应包括腹泻（发生率约百分之六十三）、恶心（百分之六十二）、疲劳（百分之五十一）、呕吐（百分之三十六）、肌肉骨骼疼痛（百分之三十三）和肝毒性（百分之二十九）。大多数不良事件为轻度至中度，可通过支持性护理和剂量调整进行管理。需要特别关注的是肝毒性，3-4级转氨酶升高发生率约百分之十五，治疗期间应定期监测肝功能，必要时暂停给药或调整剂量。在药物相互作用方面，阿达格拉西布是CYP3A4的底物，应避免与强效CYP3A4抑制剂或诱导剂合用。与其他靶向药物相比，阿达格拉西布具有独特优势。它是首个直接靶向KRAS G12C的共价抑制剂，作用机制新颖；与化疗相比，其靶向性更强，毒性特征不同；与免疫治疗相比，它不依赖于PD-L1表达水平，对所有KRAS G12C突变患者都可能有效。
阿达格拉西布的出现标志着肿瘤靶向治疗进入了新的时代，它成功攻克了长期以来被认为不可成药的KRAS靶点，为KRAS G12C突变患者提供了新的希望。其创新的作用机制和确切的临床疗效，为晚期非小细胞肺癌的治疗增添了重要的武器。随着更多临床数据的积累和联合治疗策略的探索，阿达格拉西布有望在KRAS突变肿瘤的治疗中发挥更加重要的作用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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