他泽司他是一种口服的、首创的选择性组蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂，其治疗原理聚焦于表观遗传调控层面，通过精准抑制EZH2的活性，从而降低组蛋白H3上第27位赖氨酸的三甲基化水平，这一改变能够解除EZH2过度表达对特定肿瘤抑制基因的转录抑制，重新激活这些基因的表达，最终诱导肿瘤细胞周期阻滞、分化和凋亡。该药物目前被批准用于治疗两类患者：一是16岁及以上、不符合完全切除条件的、转移性或局部晚期上皮样肉瘤患者；二是与利妥昔单抗联合，用于治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤，且经检测证实为EZH2突变阳性、且已接受过至少两种前期全身治疗的患者，以及用于治疗没有满意替代治疗选择的复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者。标准剂量为每日两次口服800毫克。在一项针对转移性或局部晚期上皮样肉瘤的关键单臂临床研究中，他泽司他治疗的客观缓解率达到15%，其中完全缓解率为1.7%，获得缓解的患者中位缓解持续时间尚未达到，但超过6个月的比例为67%。

       在滤泡性淋巴瘤的关键研究中，对于EZH2突变阳性患者，他泽司他联合利妥昔单抗的客观缓解率达到69%，完全缓解率为13%；对于总体人群，客观缓解率为74%。与传统的化疗相比，他泽司他代表了一种全新的、针对表观遗传修饰异常的治疗范式，为依赖于EZH2功能异常的特定肿瘤亚型提供了首个靶向治疗选择，尤其为上皮样肉瘤这类罕见、侵袭性强、缺乏标准治疗的内瘤提供了重要的治疗突破。

　　EZH2是调控基因表达的“分子开关”之一，其功能异常与多种癌症的发生发展相关。在上皮样肉瘤中，超过90%的病例存在INI1/SMARCB1基因功能丧失，这导致EZH2功能代偿性增强，驱动肿瘤生长。他泽司他正是通过抑制这种“合成致死”的依赖性而发挥作用。在滤泡性淋巴瘤中，约20%-25%的患者携带EZH2功能获得性突变，导致B细胞分化阻滞和增殖。他泽司他通过逆转异常的H3K27me3甲基化标记，可重新激活促进分化的基因程序。临床数据显示，其在这些特定分子背景的患者中能诱导持久缓解。口服给药方式为长期治疗提供了便利。最常见的不良反应包括疲劳、恶心、食欲下降、呕吐、便秘、腹痛、腹泻、咳嗽、发热、脱发、皮疹和肌肉骨骼疼痛等。此外，治疗相关的不良事件还包括继发性恶性肿瘤的风险增加，以及可能出现的血液学毒性。

　　他泽司他的获批，标志着表观遗传学药物在肿瘤靶向治疗领域从理论走向临床实践的里程碑。它不仅为上皮样肉瘤和特定分子亚型的滤泡性淋巴瘤患者提供了新的有效选择，更重要的是，其成功验证了EZH2作为一个“可成药”的表观遗传靶点，为针对其他表观遗传调控蛋白的药物开发铺平了道路。它的应用强调了在罕见肉瘤和淋巴瘤中进行分子病理诊断和基因分型的重要性。尽管其单药疗效在部分肿瘤中（如上皮样肉瘤）的缓解率看似不高，但对于长期缺乏有效系统治疗的患者群体而言，任何有效的治疗都具有重要价值，且能获得长期疾病控制。他泽司他开启了“表观遗传靶向治疗”的新篇章，为攻克更多由表观遗传失调驱动的难治性肿瘤带来了希望。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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