在ALK融合阳性非小细胞肺癌的病程里，癌细胞常借由ALK激酶区的结构性重排，持续激活下游RAS-MAPK与PI3K-AKT等增殖信号，不仅驱动原发灶扩张，更易向脑内播散——脑部因血脑屏障阻隔多数药物，历来是此类肺癌最难控的“死角”。佐利替尼（国际通用名Lorlatinib，商品名曾用泽瑞尼）的问世，恰以第三代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂的身份，凭超高脂溶性与分子设计优化，突破血脑屏障直抵中枢，同时通过抑制ALK多种耐药突变（包括第一代药物的L1196M、G1269A，第二代药物的F1174L、G1202R等），为ALK融合肺癌织就一张覆盖原发灶、转移灶与脑转移的全谱系抑瘤网。该药主要用于ALK融合阳性非小细胞肺癌患者，包括：初治或经一代/二代ALK抑制剂治疗后进展（尤其是伴脑转移或耐药突变）的成人患者，以及对ROS1融合阳性非小细胞肺癌的后线治疗。

　　ALK融合如同在癌细胞中植入永动开关，第一代抑制剂（如克唑替尼）虽能阻断野生型ALK，但癌细胞易通过突变（如L1196M“看门突变”）降低药物亲和力；第二代抑制剂（如阿来替尼）扩大了突变覆盖，却对G1202R这类“守门员突变”束手无策，且血脑屏障穿透力有限，脑转移控制率仅约50%。佐利替尼的特殊之处在于双管齐下：一方面，其对ALK野生型及20余种耐药突变（包括G1202R、L1196M、G1269A等）均保持强抑制活性，半数抑制浓度（IC50）低至纳摩尔级；另一方面，凭借优化的分子脂溶性，脑脊液药物浓度可达血药浓度的50%-60%，远超前两代药物，从根源破解脑转移难题。

　　关键Ⅲ期临床试验CROWN研究显示，初治ALK融合阳性非小细胞肺癌患者使用佐利替尼后，颅内客观缓解率达88%，颅内完全缓解率（CR）达47%，12个月颅内无进展生存率高达96%；即使对基线伴脑转移的患者，颅内病灶控制率仍超85%，较第一代药物提升近40个百分点。在耐药后治疗中，针对经二代抑制剂进展且携带G1202R突变的患者，佐利替尼的客观缓解率仍可达39%，中位无进展生存期（PFS）达11.0个月，显著优于化疗组的1.6个月。真实世界数据进一步印证：在伴多发脑转移的晚期患者中，佐利替尼治疗后6个月脑部新发病灶率不足10%，远超历史队列的30%-40%。

　　佐利替尼采用每日一次口服给药，不受餐食影响，剂量根据耐受性可从100mg起始调整（标准剂量100mg QD）。与强效抑瘤力相伴的是可控的安全性：常见不良反应为水肿（四肢/面部）、高脂血症、周围神经病变（多为1-2级），通过低脂饮食、他汀类药物或剂量暂停多可缓解；需特别关注的是中枢神经系统反应（如认知障碍、情绪改变），发生率约10%-15%，但通常可逆且与剂量相关，及时调整后不影响长期用药。与需静脉输注的化疗或频繁注射的单抗相比，其口服特性大幅提升患者依从性，尤其适合需居家维持或脑转移后行动不便的人群。

　　在ALK融合肺癌“耐药-脑转移”的双重困局中，佐利替尼以穿透血脑屏障为矛、以全谱系抑瘤为盾，将药物作用从“控制可见病灶”推向“阻断耐药进化”。它让初治患者从源头降低脑转移风险，让耐药后患者重获中枢控瘤可能，更以口服便利重构了长期治疗的节奏。这种依ALK耐药谱与血脑屏障特性设计的干预，犹如在癌细胞的“信号枢纽”与“避难所”间同时设防，令依赖ALK驱动的增殖与播散，在分子与解剖的双重维度渐次瓦解。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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