1、病理背景与治疗挑战

　　骨髓纤维化（MF）是一种以骨髓纤维组织增生、髓外造血及进行性血细胞减少为特征的克隆性骨髓增殖性肿瘤。患者常表现为脾脏显著肿大、全身症状（如乏力、盗汗、体重下降）及严重贫血。传统JAK1/2抑制剂虽可缓解脾肿大和症状负荷，但多数会加重贫血，限制其长期应用。因此，兼具抗纤维化、缩脾及改善贫血能力的药物成为未满足的临床需求。

　　2、作用机制：双通路靶向设计

　　莫洛替尼（Momelotinib）是一种口服小分子激酶抑制剂，其独特之处在于同时靶向JAK1/2和激活素受体样激酶2（ALK2，即ACVR1）。对JAK1/2的抑制可阻断异常活化的JAK-STAT信号通路，减轻炎症因子驱动的脾肿大和全身症状；而对ACVR1的抑制则直接干预铁代谢调控轴——ACVR1是激活素B和生长分化因子11（GDF11）的受体，其过度激活会刺激肝脏铁调素（hepcidin）表达，导致肠道铁吸收减少和巨噬细胞铁滞留，进而引发功能性缺铁和贫血。莫洛替尼通过抑制ACVR1，降低铁调素水平，恢复铁的可用性，促进红系造血。

　　3、临床疗效：三重获益证据

　　在关键III期临床研究中，莫洛替尼在既往接受过JAK抑制剂治疗的MF患者中展现出三重获益：

　　贫血改善：约30%的患者实现输血independence（摆脱红细胞输注依赖），血红蛋白水平显著提升；

　　脾脏缩小：近40%的患者脾体积较基线减少≥25%，效果与一线JAK抑制剂相当；

　　症状缓解：总症状评分（如MPN-SAF TSS）较安慰剂组显著降低，尤其在疲劳和早饱感方面改善明显。

　　值得注意的是，其贫血改善效应在治疗早期（8–12周）即可显现，且持续至研究终点，提示机制上的直接因果关系。

　　4、药理特性与安全性

　　莫洛替尼口服吸收良好，半衰期约12小时，支持每日一次给药。其对ACVR1的选择性高于其他TGF-β超家族受体，减少了脱靶风险。常见不良反应包括外周水肿、血小板减少和轻度肝酶升高，但严重感染或带状疱疹发生率低于同类JAK抑制剂。由于不显著抑制红系祖细胞增殖，骨髓抑制相对较轻，尤其在血红蛋白管理方面具有优势。

　　5、治疗定位与未来方向

　　莫洛替尼适用于伴有中重度贫血的中高危骨髓纤维化患者，尤其适合已因贫血停用其他JAK抑制剂的人群。其双靶点机制打破了“缩脾必加重贫血”的治疗悖论，代表了从单纯信号抑制向代谢-炎症整合干预的演进。目前，探索其与端粒酶抑制剂、BCL-xL抑制剂等新型药物的联合方案正在进行，旨在进一步延缓疾病进展。

　　6、结语

　　莫洛替尼的开发体现了对骨髓纤维化复杂病理的深度解构——不仅关注炎症驱动的器官肿大，更直面铁代谢紊乱这一被长期忽视的贫血根源。通过同步调控JAK-STAT与ACVR1-hepcidin轴，它实现了症状控制与造血功能恢复的协同，为MF治疗提供了机制整合的新模范。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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