在晚期胃癌或胃食管结合部腺癌（GEJ）的治疗战场上，HER2阴性患者长期处于“无靶可用”的窘境。化疗虽为一线标准，但中位生存期徘徊在1年左右，且耐药迅速。正是在这一临床空白地带，一种靶向CLDN18.2的单克隆抗体——佐妥昔单抗（Zolbetuximab）悄然登场，不仅带来了全新的作用靶点，更重新定义了精准治疗在消化道肿瘤中的边界。

　　CLDN18.2，这个原本只在胃黏膜上皮细胞中表达的紧密连接蛋白，在胃癌发生过程中因细胞极性丧失而异常暴露于肿瘤细胞表面，成为理想的“肿瘤特异性抗原”。佐妥昔单抗的独特之处在于，它能高亲和力识别这一抗原，并通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）双重机制，精准清除肿瘤细胞，同时对正常组织影响极小——这解释了其相对可控的安全谱。

　　真正佐妥昔单抗从实验室走向临床舞台的，是两项关键III期研究：SPOTLIGHT与GLOW。不同于以往单药探索的路径，这两项研究均采用“佐妥昔单抗+mFOLFOX6”联合方案，直指一线治疗。结果显示，在CLDN18.2高表达（≥75%肿瘤细胞阳性）人群中，联合组显著延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），其中GLOW研究中位OS达14.39个月，较对照组提升近3个月。这一数据虽看似温和，却是在未选择HER2状态、且排除免疫治疗获益人群的前提下取得的突破。

　　值得注意的是，佐妥昔单抗并非“万能钥匙”。其疗效高度依赖CLDN18.2的表达水平，这意味着伴随诊断成为治疗前提。目前，Ventana平台开发的免疫组化检测已作为配套工具同步推进，确保“对的人用对的药”。这也标志着胃癌治疗正从“一刀切”向分子分型精细化迈进。

　　在安全性方面，恶心、呕吐和食欲下降是较常见不良反应，部分患者出现低钾血症或中性粒细胞减少。但总体而言，其毒性谱与化疗叠加后仍可管理，未观察到新的安全信号。相较免疫检查点抑制剂可能引发的免疫相关不良事件，佐妥昔单抗的副作用更偏向传统细胞毒药物模式，临床医生熟悉度高，处理经验丰富。

　　2023年底，欧盟率先批准佐妥昔单抗用于CLDN18.2阳性、HER2阴性局部晚期不可切除或转移性胃/GEJ腺癌的一线治疗；2024年，美国FDA也紧随其后授予批准。中国尚处审评阶段，但多项本土桥接研究正在进行，有望加速落地。

　　展望未来，佐妥昔单抗的价值不止于单药联合化疗。研究者正探索其与PD-1抑制剂、其他靶向药物甚至CAR-T疗法的协同潜力。此外，CLDN18.2作为新兴靶点，已在胰腺癌、食管癌中发现表达，佐妥昔单抗或将成为泛消化道肿瘤的“通用钥匙”之一。

　　对于那些曾被宣判“无靶可打”的胃癌患者而言，佐妥昔单抗不仅是一种新药，更是一种身份确认——他们的肿瘤拥有独特标记，值得被看见、被精准打击。在这场从“广谱杀伤”到“精准制导”的抗癌演进中，佐妥昔单抗或许只是序章，却已照亮了前路。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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