在非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗历程中，表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现极大地改善了携带EGFR敏感突变患者的预后。然而，一线EGFR-TKI（如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼）治疗的患者几乎都会面临耐药问题，其中T790M突变是最常见的耐药机制，约占50%。T790M突变位于EGFR基因的第20号外显子，通过增加ATP与EGFR激酶域的亲和力，削弱了第一代和第二代EGFR-TKI的结合能力，导致治疗失效。奥希替尼（Osimertinib），研发代号AZD9291，作为一种不可逆的、突变选择性的第三代EGFR-TKI，其核心价值在于能够有效抑制携带T790M突变的EGFR，同时对野生型EGFR的抑制作用较弱，从而解决了这一关键的耐药困境。

　　奥希替尼的分子结构设计巧妙地利用了T790M突变带来的空间位阻效应。它能够与EGFR激酶域中的半胱氨酸797（Cys797）形成共价键，这种不可逆的结合方式使其对T790M突变型EGFR具有极高的亲和力和抑制效力。同时，由于T790M突变在ATP结合位点附近引入了额外的甲硫氨酸，增加了该位点的空间拥挤，使得奥希替尼与野生型EGFR的结合相对较弱，从而在抑制突变型EGFR的同时，减少了对正常细胞中野生型EGFR的抑制，降低了皮肤毒性和腹泻等传统EGFR-TKI的常见副作用。

　　基于其卓越的药理特性，奥希替尼不仅被批准用于治疗EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者（二线治疗），更进一步在一线治疗中展现出超越第一代EGFR-TKI的疗效。关键的FLAURA研究证实，对于未经治疗的EGFR敏感突变（外显子19缺失或L858R置换突变）的晚期NSCLC患者，奥希替尼作为一线治疗，显著延长了无进展生存期（PFS），并显著降低了中枢神经系统（CNS）进展的风险。

　　奥希替尼在穿透血脑屏障（BBB）方面的能力是其另一大优势。EGFR突变的NSCLC患者常发生脑转移，而传统的EGFR-TKI由于穿透血脑屏障能力有限，对颅内病灶的控制效果不佳。奥希替尼具有良好的脑脊液穿透率，能够有效控制颅内转移病灶，这在FLAURA等研究中得到了证实，其颅内客观缓解率和颅内无进展生存期均优于第一代EGFR-TKI。

　　该药物以口服片剂形式给药，每日一次，可与食物同服或不与食物同服。治疗应在具有肺癌诊治经验的专科医师指导下进行。由于其选择性较高，常见的不良反应通常较轻，可能包括腹泻、皮疹、皮肤干燥、指甲毒性、口腔炎、食欲下降和疲劳等。间质性肺病（ILD）是需要警惕的潜在严重不良反应。此外，QT间期延长和心肌病（罕见）也是需要监测的注意事项。

　　奥希替尼的临床应用，是精准肿瘤学理念的又一次成功实践。它不仅成功解决了第一、二代EGFR-TKI治疗后最常见的T790M耐药问题，更因其优异的疗效和良好的安全性，被提升为EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的一线治疗标准。其在中枢神经系统转移控制方面的卓越表现，对于改善这部分患者的生存质量和延长生存期具有重要意义。奥希替尼的成功，不仅巩固了EGFR-TKI在肺癌治疗中的地位，也为后续克服其他耐药机制（如C797S突变）的第四代药物研发提供了宝贵的经验和启示，持续推动着肺癌精准治疗领域的发展。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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