在癌症驱动信号通路的复杂网络中，RAS/RAF/MEK/ERK（MAPK）通路扮演着核心角色。当上游的RAS或RAF（尤其是BRAF）发生激活突变时，信号传递变得异常活跃，持续驱动细胞增殖与存活。针对这一通路的干预，已成为多种肿瘤治疗的关键策略。曲美替尼（Trametinib），商品名Mekinist，作为一种选择性的、不可逆的MEK1和MEK2酶抑制剂，其独特价值在于精准作用于MAPK通路中的关键中间环节，与上游的BRAF抑制剂（如达拉非尼）协同，构建起更为严密的治疗防线。

　　MEK1和MEK2是MAPK通路中的双重特异性激酶，它们位于BRAF的下游，负责将来自BRAF的信号传递给最终的效应分子——细胞外信号调节激酶（ERK）。当BRAF（特别是突变型BRAF）被激活后，会磷酸化并激活MEK1/2，随后活化的MEK1/2进一步磷酸化并激活ERK。活化的ERK（pERK）会进入细胞核，调控一系列转录因子的活性，最终影响与细胞周期、增殖、分化和存活相关的基因表达。曲美替尼通过与MEK1/2酶的ATP结合位点附近的半胱氨酸残基（Cys85）发生共价结合，形成不可逆的抑制复合物，从而阻断MEK1/2的磷酸化和激活，从根本上切断了从BRAF到ERK的信号传递，使下游的致癌信号无法传递，导致肿瘤细胞增殖受抑、凋亡增加。

　　曲美替尼并非设计为单一药物疗法。单独抑制MEK的疗效有限，且可能因反馈机制导致上游RAF的激活。其临床价值主要体现在与BRAF抑制剂的联合应用上。如前所述，BRAF抑制剂（如达拉非尼）虽然能有效抑制突变BRAF的活性，但可能因反馈激活导致野生型BRAF的激活，或存在其他旁路激活途径。曲美替尼的加入，如同在信号传递的“中游”设置了一道坚固的“闸门”，无论上游信号如何变化，都能有效阻止下游ERK的激活。这种“上游+下游”的双重阻断策略，不仅增强了抗肿瘤效果，显著提高了客观缓解率和无进展生存期，还有效克服了单药治疗时常见的耐药性问题。

　　该药物获批用于与BRAF抑制剂（如达拉非尼）联合治疗BRAF V600E或V600K突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者，以及BRAF V600E突变阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。临床研究（如COMBI-d和COMBI-v试验）证实，达拉非尼联合曲美替尼的疗效显著优于单独使用BRAF抑制剂或化疗。

　　曲美替尼通常以口服片剂形式给药，每日一次。与达拉非尼联合使用时，需严格遵循医嘱，注意服药顺序和时间间隔。治疗应在具有相关肿瘤诊治经验的专科医师指导下进行。由于其对MAPK通路的深度干预，治疗期间需要密切监测疗效和不良反应。常见的副作用包括皮疹、腹泻、淋巴水肿、疲乏、恶心、出血、高血压、呼吸困难和视力障碍等。皮肤毒性（如皮疹、光敏性皮炎）和眼部毒性（如视网膜静脉阻塞、视网膜色素上皮脱离）是其较为特征性的不良反应。此外，还需要监测心功能（如LVEF下降）、肝功能异常和间质性肺病（ILD）等。

　　曲美替尼的临床应用，是现代肿瘤学中联合靶向治疗理念的典范。它证明了通过同时干预同一信号通路中的多个关键节点，可以实现比单一靶点抑制更优的治疗效果。其与BRAF抑制剂的联合，不仅为BRAF突变阳性黑色素瘤和NSCLC患者带来了显著的生存获益，也为其他信号通路驱动的肿瘤联合治疗策略提供了重要的理论基础和实践参考。这种精准、协同的治疗模式，正在深刻地改变着癌症治疗的面貌。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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