在非小细胞肺癌（NSCLC）的精准治疗历程中，针对表皮生长因子受体（EGFR）突变的第一代、第二代靶向药物曾显著改善了患者的生存，但耐药问题，尤其是T790M耐药突变的出现，成为临床治疗的主要瓶颈。奥希替尼作为第三代、不可逆的口服EGFR-酪氨酸激酶抑制剂，凭借其对经典突变和T790M耐药突变的高选择性抑制，实现了对耐药患者的有效治疗，并已向前延伸至一线治疗，重塑了EGFR突变阳性晚期NSCLC的治疗格局。

　　一、作用机制：精准双靶，破解耐药

　　奥希替尼的作用机制体现了“精准升级”的设计理念：

　　1.高效抑制T790M耐药突变：这是其最核心的突破。在接受一代/二代EGFR-TKI治疗后，约50%-60%的患者会出现T790M突变，导致药物失效。奥希替尼能强效且选择性地抑制EGFR敏感突变（如19号外显子缺失和L858R突变）及T790M耐药突变，而对野生型EGFR的抑制活性较弱。

　　2.对中枢神经系统的高度活性：其分子结构优化使其具有更佳的血脑屏障穿透能力，能有效控制脑转移病灶，这在肺癌患者中具有重要意义。

　　3.不可逆结合：与EGFR ATP结合位点的半胱氨酸残基形成不可逆的共价结合，提供更持久、更强的抑制作用。

　　二、临床适应症与核心研究证据

　　奥希替尼在全球范围内获批用于：

　　1.一线治疗：用于治疗既往未接受过系统性治疗的EGFR外显子19缺失或L858R置换突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。

　　2.二线治疗：用于治疗既往经EGFR-TKI治疗期间或之后出现疾病进展，并经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。

　　其获批基于里程碑式的III期临床试验：

　　•一线治疗（FLAURA研究）：与一代标准TKI（吉非替尼/厄洛替尼）相比，奥希替尼将患者的中位无进展生存期（PFS）从约10个月显著延长至近19个月，并最终转化为显著的总生存期获益。同时，其将脑转移进展或死亡风险降低了超过50%。

　　•二线治疗（AURA3研究）：针对T790M阳性、经一线TKI治疗进展的患者，奥希替尼相比含铂双药化疗，将中位PFS从约4个月延长至超过10个月，客观缓解率显著提高，且安全性更优。

　　三、用法用量与不良反应管理

　　•标准剂量：80毫克，每日一次，口服。可与食物同服或空腹服用，整片吞服。

　　•剂量调整：出现某些特定严重不良反应时，可按首次减量至40毫克/日，后续如无法耐受可永久停药。

　　•常见不良反应及管理：

　　◦皮肤反应：腹泻、皮疹、皮肤干燥/瘙痒、甲沟炎等，但发生率及严重程度普遍低于一代TKI。多为1-2级，可通过对症处理（如外用药物、止泻药）和皮肤护理控制。

　　◦心血管相关：需关注QT间期延长和心肌损伤（如出现心电图异常、胸痛、气短等症状）。用药前及期间应监测心电图和电解质。

　　◦间质性肺病：发生率较低（约3%），但为潜在严重不良反应。需警惕新发或加重的呼吸困难、咳嗽、发热，一旦怀疑应立即停药并排查。

　　◦其他：如口腔炎、血小板减少等。

　　四、耐药机制与后续策略

　　尽管奥希替尼疗效显著，但最终仍会发生耐药。其耐药机制比前代药物更为复杂，主要包括：

　　1.EGFR依赖性通路再激活：如出现C797S突变（可导致三代药失效）、获得性扩增等。

　　2.旁路激活：如MET扩增、HER2扩增、RET融合等。

　　3.组织学类型转化：转化为小细胞肺癌或鳞癌。

　　应对耐药的关键在于再次进行基因检测（建议使用组织活检，或考虑液体活检），根据明确的耐药机制选择后续治疗，如联合MET抑制剂（针对MET扩增）、化疗、免疫治疗（需谨慎选择）或参与新药临床试验。

　　奥希替尼是EGFR突变阳性晚期NSCLC靶向治疗史上的一个重要里程碑。它不仅为一代/二代TKI耐药后出现T790M突变的患者带来了“柳暗花明”的治疗机会，更凭借在一线治疗中卓越的疗效和中枢神经系统活性，确立了新的标准治疗地位。临床应用中，需重视其不良反应的监测与管理，并积极应对最终的耐药问题。随着对耐药机制的深入探索，未来与奥希替尼序贯或联合的治疗策略，有望为患者带来更持久的生存获益。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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