KRAS基因被称为肿瘤驱动基因的“老大哥”，在人类癌症中突变率超三成，其中G12C位点突变在非小细胞肺癌中约占百分之十三。但因其表面光滑如球、缺乏小分子结合口袋，过去四十年被视为“不可成药”靶点。转折点出现在二〇一三年——科学家发现KRAS G12C突变会将甘氨酸替换为半胱氨酸，暴露出一个活跃的巯基（-SH），这为共价抑制剂提供了“分子抓手”。阿达格拉西布正是在这一思路下诞生的第二代共价抑制剂：通过丙烯酰胺弹头与半胱氨酸不可逆结合，像“分子锁”般将KRAS锁定在非活性状态，阻断下游RAF-MEK-ERK致癌信号。与第一代共价抑制剂相比，它的分子结构经过优化，对G12C突变体的亲和力提升十倍，且不易被谷胱甘肽等体内还原物质解离，实现更持久的抑制。
阿达格拉西布的价值在关键Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1试验中充分展现。这项研究纳入超三百例KRAS G12C突变实体瘤患者，涵盖非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌等。在非小细胞肺癌队列中，经含铂化疗失败的患者客观缓解率达百分之四十三，中位无进展生存期为六个月，显著长于历史对照的多线化疗（约三个月）；更惊喜的是脑转移亚组数据——颅内客观缓解率达三成三，中位颅内无进展生存期达五个月，打破了KRAS突变肿瘤脑转移“无药可治”的困境。在结直肠癌中，联合西妥昔单抗的客观缓解率提升至百分之四十六，为RAS野生型之外的患者打开新窗。安全性方面，常见不良反应为腹泻（发生率约百分之五十四）、恶心（百分之四十一），多为一级至二级，通过调整剂量或对症处理可控，显著优于传统化疗的骨髓抑制毒性。
阿达格拉西布的另一突破在于口服给药的便利性。其分子结构经优化后，口服生物利用度达百分之四十六，半衰期约二十四小时，支持每日一次口服，患者无需频繁住院。药代动力学研究显示，连续服药七天后可达稳态血药浓度，且食物对其吸收影响较小（高脂饮食仅使血药浓度峰值提升约百分之三十），提升了用药灵活性。对比同类KRAS G12C抑制剂索托拉西布（需每日两次口服），其每日一次方案更易被患者坚持，尤其在老年或合并基础疾病人群中优势明显。此外，其代谢产物无显著活性，药物蓄积风险低，长期使用安全性更可控。
尽管疗效显著，阿达格拉西布仍面临耐药考验。约百分之三十患者因KRAS二次突变（如Y96D）、NRAS激活或PI3K-AKT旁路上调进展。目前应对策略包括联合SHP2抑制剂（阻断上游信号输入）、MEK抑制剂（下游协同抑制），Ⅰb期试验显示联合方案可将疾病控制率提升至七成以上。未来方向聚焦三方面：一是前移至一线治疗，与化疗或免疫检查点抑制剂联用，探索初治患者的获益可能；二是拓展至胰腺癌（KRAS G12C突变率约百分之二）、胆管癌等低突变率瘤种；三是基于液体活检动态监测循环肿瘤DNA中的KRAS突变负荷，实现早期耐药预警与剂量调整。
阿达格拉西布的意义远超单药疗效。它证明，通过共价结合、结构优化等策略，“不可成药”靶点并非绝路——全球目前已有超二十款KRAS靶向药物进入临床，阿达格拉西布正是这场研发浪潮的“开路者”。其成功也推动学界重新审视其他“难成药”靶点（如MYC、KRAS G12D），为更多驱动基因明确的肿瘤患者带来希望。正如研究者所言：“阿达格拉西布不是终点，而是精准医疗向更深层次进发的起点。”
从实验室的“分子假说”到病床前的“生命转机”，阿达格拉西布用十年时间改写了KRAS G12C突变肿瘤的治疗史。它以共价捕获的巧思突破靶点瓶颈，以口服便利的设计提升患者依从性，更以跨瘤种的疗效验证了驱动基因靶向的普适逻辑。随着联合策略的成熟与新适应症的拓展，这款“十年磨一剑”的药物，将继续在实体瘤精准治疗领域书写更多可能。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
添加康必行顾问，想问就问
