在急性髓系白血病和胆管癌等恶性肿瘤中，细胞代谢的重编程是其特征之一，异柠檬酸脱氢酶1基因的特定突变在其中扮演了关键的驱动角色。艾伏尼布是一种首创的、高选择性小分子抑制剂，其作用靶点正是突变型异柠檬酸脱氢酶1。在正常情况下，异柠檬酸脱氢酶1催化异柠檬酸氧化脱羧，生成阿尔法酮戊二酸，这是细胞代谢中的一个重要步骤。

       当发生特定点突变时，突变型异柠檬酸脱氢酶1获得了一种新的酶活性，它将阿尔法酮戊二酸还原为致癌代谢物。这种代谢物在细胞内异常积累，能够竞争性抑制多种依赖阿尔法酮戊二酸的双加氧酶，包括那些参与组蛋白和DNA去甲基化的酶。这种抑制作用导致了表观遗传组的广泛异常，即组蛋白和DNA的高度甲基化，其结果之一是阻碍了造血干细胞或胆管上皮细胞的正常分化程序，使细胞停滞在未成熟状态，从而促进白血病或肿瘤的发生和发展。艾伏尼布的创新之处在于，它能够精准地结合并抑制这种突变型异柠檬酸脱氢酶1的活性，显著降低细胞内水平，解除其对细胞分化的阻滞，从而诱导肿瘤细胞分化成熟并走向凋亡，这是与直接杀死癌细胞的传统化疗截然不同的作用机制。

　　依维替尼适用于治疗经检测证实存在异柠檬酸脱氢酶1突变的两种难治性疾病。首先是复发或难治性急性髓系白血病成人患者。对于这些已经历过标准化疗甚至干细胞移植后再次进展的患者，艾伏尼布提供了一种全新的口服靶向选择。其次，它也用于治疗既往接受过至少一种系统性治疗的、不可切除或转移性异柠檬酸脱氢酶1突变胆管癌成人患者。其给药方式为每日一次口服，需持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。关键临床试验结果令人鼓舞。在针对复发难治急性髓系白血病的研究中，艾伏尼布单药治疗诱导了显著的完全缓解率，部分获得完全缓解的患者得以成功桥接至异基因造血干细胞移植，这为治愈提供了可能。在针对胆管癌的临床研究中，与安慰剂相比，艾伏尼布显著改善了患者的无进展生存期，疾病进展或死亡风险降低了显著比例。在胆管癌领域，与标准化疗方案相比，艾伏尼布为存在特定突变的患者提供了疗效更优、更具针对性的选择。

　　因此，依维替尼的成功应用，是肿瘤治疗从组织学分型迈向分子分型精准医疗的一个典范。它通过纠正由异柠檬酸脱氢酶1突变引发的深层代谢与表观遗传失调，为携带该突变的急性髓系白血病和胆管癌患者开辟了全新的治疗路径。其口服给药的便利性和独特的作用机制，不仅为患者带来了新的生存希望，也深刻体现了针对特定分子靶点进行个体化治疗的巨大价值。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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