尼伽司他于2023年11月27日获得美国FDA批准上市，作为一种口服的、选择性γ-分泌酶抑制剂，通过靶向Notch信号通路，为治疗需要系统治疗的进展性硬纤维瘤成年患者提供了全新的治疗选择。硬纤维瘤是一种局部侵袭性、但不转移的成纤维细胞性肿瘤，其发生发展与Wnt/β-catenin信号通路的异常激活以及随后的Notch通路代偿性上调密切相关。奥格西韦奥通过抑制γ-分泌酶复合物的活性，阻止其切割Notch受体，从而减少胞内结构域的释放和核转位，最终抑制由Notch信号驱动的与肿瘤生长和存活相关的基因转录，实现对肿瘤生长的特异性遏制。

　　尼伽司他专为需要系统治疗的进展性硬纤维瘤成年患者设计。其推荐剂量为每次150毫克，每日口服两次，可与食物同服或空腹服用。如果漏服一次，若距离下一次计划服药时间超过4小时，应尽快补服；若不足4小时，则跳过漏服剂量，按原计划服用下一剂，不可同时服用双倍剂量。治疗应持续至疾病进展或出现不可接受的毒性。对于出现特定不良反应的患者，指南提供了详细的剂量调整方案，包括首次减量至100毫克每日两次，第二次减量至50毫克每日两次。若仍无法耐受，需永久停药。在开始治疗前，必须确认女性患者未处于妊娠状态，因为该药物具有胚胎-胎儿毒性。

　　一项关键的III期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，评估了奥格西韦奥在需要系统治疗的进展性硬纤维瘤患者中的疗效和安全性。研究结果显示，与安慰剂组相比，奥格西韦奥治疗组患者的无进展生存期得到了统计学意义上的显著改善，疾病进展或死亡的风险降低了71%。在客观缓解率方面，奥格西韦奥组也显示出优势，有41%的患者达到部分缓解，而安慰剂组为8%。这些数据在随后的长期随访中得到了维持和确认，证实了该药物能够为患者带来持续性的临床获益。在肿瘤体积缩小和症状缓解方面，治疗组患者也报告了积极的结果。

　　奥格西韦奥的安全性特征在其临床研究中得到了充分描述。最常见的不良反应包括腹泻、卵巢毒性、皮疹、恶心、疲劳、口炎、头痛、腹痛、咳嗽、脱发、上呼吸道感染和呼吸困难。其中，卵巢毒性是需要特别关注的不良反应，可表现为月经不规律、出血、闭经，并可能影响生育能力。因此，治疗期间需定期监测育龄期女性的雌激素水平和卵巢功能。其他重要风险包括腹泻，可能导致脱水或电解质紊乱，需及时干预；以及肝毒性，需定期监测肝功能。大多数不良反应为1级或2级，通过剂量调整和支持性护理可得到管理。

　　在药物相互作用方面，奥格西韦奥是CYP3A4的底物。与强效CYP3A4抑制剂合用会增加其血药浓度，与强效CYP3A4诱导剂合则会降低其血药浓度，从而可能影响疗效或增加毒性。因此，在与这类药物合用时应谨慎，并考虑调整奥格西韦奥的剂量。与同类其他用于硬纤维瘤的治疗药物相比，如酪氨酸激酶抑制剂，奥格西韦奥的作用机制更为特异，直接靶向与疾病病理相关的Notch通路，而非泛泛地抑制血管生成，因此在疗效和安全性谱上可能具有不同的特点。它为对传统系统治疗不耐受或无效的患者提供了一个重要的新选择，但其长期疗效和安全性仍需在实际临床应用中进一步观察。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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