在HR阳性/HER2阴性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌中，约四成患者携带PIK3CA基因突变，这一异常激活的脂质激酶如同驱动肿瘤生长的“油门”，通过PI3K-AKT-mTOR信号通路持续传递增殖信号，导致内分泌治疗（如芳香化酶抑制剂）耐药、疾病快速进展。传统PI3K抑制剂因选择性不足（同时抑制正常PI3K亚型）、毒性显著（高血糖、皮疹、肺炎），长期未能满足精准治疗需求。伊那利塞（Inavolisib，商品名itovebi）的出现，正是为这一“突变驱动耐药”的亚型量身定制——作为首个高选择性PI3Kα抑制剂，它能精准识别并降解突变体蛋白，同时保留正常PI3K功能，为经治患者提供了“增效减毒”的联合治疗新选择。

　　伊那利塞的研发始于对PIK3CA突变乳腺癌治疗空白的回应，其设计核心是“突变体选择性降解”的双重策略。PIK3CA突变（如H1047R、E545K）多发生于激酶结构域，导致蛋白持续活化；而伊那利塞不仅通过高亲和力结合突变体PI3Kα的ATP口袋（选择性倍数超500倍，对PI3Kβ/δ/γ抑制活性低千倍以上），还能招募E3泛素连接酶，诱导突变体蛋白泛素化降解——这种“抑制+清除”的双重打击，从源头上消除了异常信号源，同时避免了对正常PI3K通路的过度抑制，理论上可降低传统PI3K抑制剂的毒性。

　　精准抑制的核心在于其对突变体蛋白的“双重打击”策略。正常细胞中，PI3Kα参与胰岛素信号、细胞代谢等生理过程，广泛抑制会引发代谢紊乱；而肿瘤细胞中的PIK3CA突变体是“致癌主犯”。伊那利塞的分子结构经优化，其苯并咪唑酮核心能嵌入突变体激酶域的“疏水口袋”（野生型PI3Kα无此结构），实现“只抓坏人”的精准结合。体外实验显示，它对PIK3CA H1047R突变体的半数抑制浓度（IC50）达纳摩尔级别，且能诱导约七成突变体蛋白降解，而对野生型PI3Kα的降解率不足一成——这种“突变体偏好性降解”是其区别于塞尔帕替尼等泛PI3K抑制剂的关键优势。

　　关键III期INAVO120研究为伊那利塞的获批提供了决定性证据。该研究纳入经内分泌治疗失败、携带PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者（中位年龄56岁，既往接受过1-2线化疗），随机分为伊那利塞联合哌柏西利（CDK4/6抑制剂）及氟维司群（内分泌治疗）组，与安慰剂联合同方案组，治疗直至疾病进展。结果显示：伊那利塞组中位无进展生存期为15.0个月，显著长于安慰剂组的7.3个月（风险比HR=0.43，P<0.0001）；客观缓解率分别为58%与25%，疾病控制率88%与55%。亚组分析表明，无论患者是否合并肝转移（占35%）或既往CDK4/6抑制剂治疗史，均观察到一致的生存获益，证实其作为二线治疗的普适性。

　　临床应用伊那利塞需以“基因检测+联合用药”为双前提。其获批适应症为“PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌成人患者，在接受芳香化酶抑制剂联合CDK4/6抑制剂治疗后疾病进展”。用药方案为伊那利塞（每次9毫克，每日一次口服）联合哌柏西利（每次125毫克，每日一次口服，用3周停1周）及氟维司群（每次500毫克，每4周肌注一次），需持续用药至疾病进展或不可耐受毒性。治疗前必须通过肿瘤组织或液体活检（二代测序）明确PIK3CA突变（如外显子9/20热点突变），并评估内分泌耐药状态。疗效评估依赖每8周的RECIST 1.1标准影像学，同时监测循环肿瘤DNA中PIK3CA突变丰度——丰度下降≥50%常预示深度缓解。

　　安全性管理聚焦“高选择性”带来的毒性优势与联合用药叠加风险。伊那利塞最常见的不良反应为腹泻（发生率65%，多为1-2级，洛哌丁胺可控制）、口腔炎（45%，局部激素凝胶缓解）、疲劳（38%）及皮疹（25%，避免日晒+外用润肤剂）。得益于对正常PI3K的保留，其高血糖（发生率12%vs传统PI3K抑制剂的50%）、肺炎（＜1%vs 5%）等毒性显著低于同类药物。联合哌柏西利需关注骨髓抑制（中性粒细胞减少发生率40%，G-CSF支持），联合氟维司群需监测子宫内膜厚度（罕见增厚风险）。总体而言，通过剂量调整（如腹泻3级时暂停3天）和对症处理，多数患者可维持治疗。

　　伊那利塞的上市标志着HR+乳腺癌治疗从“泛PI3K抑制”迈向“突变体精准降解”的新阶段。它不仅为PIK3CA突变患者提供了“增效减毒”的联合方案，更验证了“突变体选择性降解”这一策略在实体瘤中的可行性——通过深度解析突变蛋白结构，实现“只抑致癌、不扰正常”的精准干预。其意义还在于推动HR+乳腺癌分子分型的细化：未来，PIK3CA突变检测将成为该亚型二线治疗的必选项，而伊那利塞与ADC药物（如Sacituzumab Govitecan）、免疫治疗（如PD-1抑制剂）的联合探索，或将进一步突破耐药瓶颈。对于患者而言，伊那利塞带来的不仅是无进展生存期的延长，更是对“内分泌耐药后仍可精准获益”的信心——让突变不再是治疗的终点，而是精准打击的起点。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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