在携带BRCA1/2基因突变的乳腺癌与卵巢癌患者中，肿瘤细胞因同源重组修复缺陷，长期依赖PARP酶介导的单链DNA损伤修复维持生存，这一“脆弱性”成为精准打击的突破口。他拉唑帕利（Talazoparib，商品名Talacare）作为第三代高选择性PARP抑制剂，通过强化“合成致死”效应，为这类遗传易感肿瘤患者提供了超越传统化疗的靶向治疗选项，其研发与应用标志着DNA损伤修复靶向治疗从“泛抑制”迈向“高选择性精准阻断”的新阶段。

　　他拉唑帕利的核心竞争力源于对PARP酶活性的“强效且高选择性”抑制。PARP（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）家族中，PARP1/2是单链DNA断裂修复的关键酶，其过度活化会帮助肿瘤细胞逃避DNA损伤诱导的凋亡。他拉唑帕利通过分子结构优化，对PARP1的抑制活性较PARP2高10倍（IC50分别为0.57 nM vs 5.2 nM），且对PARP3及其他ADP-核糖聚合酶无显著作用（选择性倍数超1000倍）。这种“精准锁定”不仅能阻断单链修复，还可通过“捕获”PARP-DNA复合物，放大双链断裂信号，在BRCA突变细胞中引发不可修复的DNA损伤，最终导致细胞死亡——这一“抑制+捕获”双重机制，使其效力较早期PARP抑制剂（如奥拉帕利）提升3-5倍。

　　临床疗效在BRCA突变乳腺癌与卵巢癌中得到明确验证。在针对gBRCA突变局部晚期或转移性乳腺癌的III期EMBRACA研究中，患者随机接受他拉唑帕利单药（每日1次口服1 mg）或医生选择的单药化疗（卡培他滨、艾立布林等），结果显示：他拉唑帕利组客观缓解率（ORR）达62.6%，显著优于化疗组的27.2%；中位无进展生存期（PFS）8.6个月对比5.6个月（风险比HR=0.54，P<0.001）。在gBRCA突变铂敏感复发性卵巢癌的II期ABRAZO研究中，他拉唑帕利治疗既往接受≤3线含铂化疗患者的ORR为37%，中位PFS 8.3个月，证实其在卵巢癌后线治疗中的价值。

　　临床应用他拉唑帕利需以“BRCA突变检测”为绝对前提。其获批适应症为：gBRCA突变（胚系突变）的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者（单药治疗）；gBRCA突变的晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者（既往接受过含铂化疗）。用药前必须通过肿瘤组织或血液样本（胚系+体细胞）的二代测序（NGS）明确BRCA1/2突变（包括移码突变、无义突变等致病性变异），排除意义未明突变。标准剂量为每日1次口服1 mg（空腹或随餐），无需剂量滴定，疗程持续至疾病进展或不可耐受毒性。疗效评估依赖每6-8周的RECIST 1.1标准影像学，同时监测循环肿瘤DNA中BRCA突变丰度变化（丰度下降提示深度缓解）。

　　安全性管理聚焦“强效抑制”引发的血液学毒性与DNA损伤反应。他拉唑帕利最常见的不良反应为贫血（发生率78%，3-4级占39%）、血小板减少（67%，3-4级占26%）、中性粒细胞减少（25%，3-4级占11%），与PARP抑制导致骨髓造血细胞DNA修复障碍相关。管理策略包括：治疗前筛查血常规（血红蛋白>90 g/L、血小板>100×10⁹/L方可启动），每2周监测1次血常规，出现3级贫血/血小板减少时暂停用药，待恢复至≤1级后以更低剂量（0.75 mg/日）重启；必要时予促红细胞生成素、输血支持。其他常见反应为疲劳（55%）、恶心（40%）、脱发（25%），多为轻中度，对症处理可缓解。严重但罕见事件包括骨髓增生异常综合征（MDS，<1%），需长期随访。

　　他拉唑帕利的意义在于确立了“高选择性PARP捕获”在DNA修复靶向治疗中的金标准。其“抑制+捕获”双重机制不仅提升了对BRCA突变肿瘤的效力，更通过高选择性减少了对正常细胞（如胰腺、神经系统）的脱靶影响，为PARP抑制剂的“精准化”提供了范本。未来，探索其与免疫检查点抑制剂（如PD-1单抗）的联合（利用DNA损伤增强免疫原性）、在HRD阳性（同源重组修复缺陷）非BRCA突变肿瘤中的应用，以及开发低剂量维持方案，将进一步拓展其临床边界。对于患者而言，他拉唑帕利带来的不仅是PFS的延长，更是“基于遗传特征的精准获益”——让BRCA突变从“风险标签”转变为“治疗靶点”，为遗传易感肿瘤患者提供了掌控预后的新可能。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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