EZH2是PRC2复合物的催化亚基，通过催化组蛋白H3K27三甲基化（H3K27me3）抑制抑癌基因表达。在多种肿瘤中，EZH2基因扩增（如上皮样肉瘤）或功能获得性突变（如滤泡性淋巴瘤）导致其过度激活，异常沉默抑癌基因（如CDKN1A、PTEN），驱动细胞增殖与存活。他泽司他通过高亲和力结合EZH2的SET结构域，竞争性抑制其甲基转移酶活性，降低H3K27me3水平，恢复抑癌基因表达。临床前研究显示，其对EZH2 Y641N突变体（滤泡性淋巴瘤常见突变）的抑制活性（IC₅₀≈2nM）显著强于野生型，且对EZH1（PRC2另一催化亚基）抑制较弱，选择性更优。
临床证据：关键试验确立两大适应症地位
上皮样肉瘤（ES）
在Ⅱ期Study 001试验中，纳入62例转移性或不可切除的上皮样肉瘤患者（EZH2过表达阳性率约90%），接受他泽司他800mg每日两次口服治疗。结果显示，客观缓解率（ORR）达15%，其中完全缓解率2%，中位缓解持续时间（DoR）达16.5个月；疾病控制率（DCR）56%，中位无进展生存期（PFS）5.5个月，显著优于历史对照的传统化疗（ORR<5%，PFS<3个月）。基于此，他泽司他获FDA加速批准用于转移性或不可切除上皮样肉瘤成人及16岁以上青少年患者。
滤泡性淋巴瘤（FL）
在Ⅲ期SYMPHONY-1试验中，纳入128例复发或难治性FL患者（EZH2突变阳性，约占FL的20%），随机接受他泽司他单药（800mg bid）或研究者选择的化疗（如苯达莫司汀）。结果显示，他泽司他组ORR达69%，显著高于化疗组的34%；中位PFS 13.8个月（化疗组4.7个月），疾病进展风险降低58%；亚组分析中，EZH2突变患者ORR更高（78%），野生型患者亦能获益（52%）。该试验支持其用于EZH2突变阳性FL的二线治疗。
安全性：表观遗传抑制的“可预期”不良反应
他泽司他的不良反应与EZH2抑制的表观遗传效应相关，整体可控：
•常见反应（发生率>20%）：疲劳（55%）、恶心（44%）、呕吐（36%）、腹泻（32%）、便秘（28%）、食欲下降（25%），多为1-2级，通过对症处理（如止吐药、调节饮食）缓解。
•需监测风险：
•血液学毒性：血小板减少（18%）、中性粒细胞减少（12%），多为轻度，治疗前及每4周监测血常规；
•肝毒性：ALT/AST升高（15%），多为无症状性，若升高>3倍正常上限需暂停用药；
•感染风险：上呼吸道感染（20%），与免疫调节相关，必要时予抗感染治疗。
•严重不良事件：发生率<5%，包括肺炎、脱水，需及时干预。
用药管理：剂量、特殊人群与监测
•推荐剂量：800mg口服，每日两次（间隔约12小时），空腹或随餐均可，整片吞服。
•剂量调整：出现3级及以上不良反应（如血小板减少、腹泻），暂停用药至恢复至≤1级，重启时减量至600mg bid；再次不耐受则减至400mg bid。
•特殊人群：
•肝肾功能不全：轻度至中度肝功能不全（Child-Pugh A/B级）无需调整，重度不全（Child-Pugh C级）慎用；肾功能不全（肌酐清除率>30ml/min）无需调整，终末期肾病患者数据有限。
•孕妇及哺乳期：禁用（动物实验显示胚胎毒性），育龄期患者需严格避孕。
•老年人：无需常规减量，但需加强不良反应监测。
•药物相互作用：经CYP3A4代谢，避免与强效抑制剂（如酮康唑）或诱导剂（如利福平）联用；与华法林联用需监测凝血功能。
未来探索：联合策略与新适应症拓展
他泽司他的临床价值正通过联合治疗与新瘤种探索延伸：
•联合免疫治疗：与PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗）联用的Ⅰ期试验显示，在复发难治性淋巴瘤中ORR达45%，DCR 78%，协同激活抗肿瘤免疫微环境。
•联合靶向治疗：与PI3K抑制剂（如度维利塞）联用治疗FL，初步数据显示ORR提升至72%，有望克服单一通路抑制耐药。
•新适应症：在DLBCL（弥漫大B细胞淋巴瘤）、恶性间皮瘤中的早期试验已观察到疾病稳定，未来或向更多EZH2异常肿瘤拓展。
他泽司他的问世，验证了表观遗传调控作为肿瘤治疗靶点的可行性。其“精准抑制EZH2-恢复抑癌基因表达”的机制，为缺乏驱动基因突变的肿瘤（如上皮样肉瘤）提供了首个靶向方案；在FL中，则以生物标志物（EZH2突变）指导用药，推动淋巴瘤进入“表观遗传精准治疗”时代。作为EZH2抑制剂的代表，它不仅是特定瘤种的“救命药”，更开启了肿瘤治疗从“基因序列”到“基因表达”的新维度。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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