凡德他尼是全球首个获批用于进展期甲状腺髓样癌（MTC）的口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，通过双重阻断RET突变驱动信号与肿瘤血管生成，为这类缺乏标准治疗的罕见内分泌肿瘤提供了早期靶向干预方案。

　　其作用机制聚焦MTC病理核心：MTC的驱动因素包括约25%患者的RET原癌基因突变（如M918T）与野生型肿瘤的血管生成活跃。凡德他尼通过高亲和力抑制多个激酶结构域实现协同效应——直接阻断RET突变体的持续激活（IC₅₀约100nM）以抑制下游增殖信号，靶向VEGFR-2/3减少肿瘤营养供应，同时抑制EGFR增强整体抗增殖效应。临床前研究显示，其对RET突变MTC细胞的抑制活性较单靶点药物强5倍以上。

　　临床证据来自Ⅲ期ZETA试验：纳入331例无法手术的局部晚期或转移性MTC患者（含RET突变与野生型），随机接受凡德他尼300mg/d或安慰剂治疗。结果显示，凡德他尼组客观缓解率（ORR）45%，显著高于安慰剂组13%；中位无进展生存期（PFS）延长至30.5个月（安慰剂组19.3个月），疾病进展风险降低54%；中位总生存期（OS）达51.6个月（安慰剂组30.1个月）。亚组分析中，RET突变患者ORR更高（48%），但野生型患者亦能获益（38%），由此奠定其进展期MTC治疗地位。

　　安全性管理需聚焦多靶点脱靶效应：常见不良反应（轻中度）与VEGFR、EGFR抑制相关，包括腹泻（59%）、皮疹（51%）、高血压（46%）、乏力（33%）。需重点监测心血管风险如QT间期延长（约10%患者出现QTc>500ms，需监测心电图并纠正电解质紊乱），以及发生率约1%的间质性肺病。用药调整推荐起始剂量300mg/d，耐受差可减量至200或100mg/d，避免联用QT延长药物（如某些抗生素）。

　　特殊人群与用药规范：轻中度肝功能不全（Child-Pugh A/B级）无需调整剂量，重度不全（Child-Pugh C级）慎用；肾功能不全（肌酐清除率>50ml/min）无需调整。孕妇及哺乳期妇女禁用（动物实验显示胚胎毒性），育龄期患者需严格避孕。治疗期间需定期监测血压（目标<140/90mmHg）、电解质（血钾镁维持正常高限）、心功能（超声心动图）。

　　未来定位与意义：在二代RET抑制剂（如塞尔帕替尼）获批后，凡德他尼退居野生型MTC或无法耐受二代药物患者的二线选择，但仍是MTC靶向治疗的里程碑药物。其与PD-1抑制剂联用的Ⅰ期试验显示疾病控制率67%，有望协同增效；在甲状腺乳头状癌（携带RET融合）中的早期研究已观察到肿瘤缩小，未来或向更多亚型延伸。其核心意义在于证明多靶点抑制驱动基因与微环境可为罕见内分泌肿瘤提供突破，其毒性管理经验（如QT间期监测）为后续多靶点药物树立了规范，推动甲状腺癌从经验治疗向精准靶向转型。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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