在罕见病领域，硬纤维瘤（Desmoid Tumor，又称侵袭性纤维瘤病）是一种令人头疼的存在。它虽属良性，却因局部侵袭性强、易复发而让患者饱受折磨，甚至被迫反复接受致残性手术。长期以来，硬纤维瘤缺乏有效的全身治疗药物，医生们只能无奈地采取“观望”或“手术”的策略，陷入“切了又长，长了又切”的恶性循环。尼伽司他（nirogacestat，商品名Ogsiveo）的问世，如同一柄精准的“分子剪刀”，首次剪断了驱动硬纤维瘤生长的“恶魔三角”——γ-分泌酶介导的Notch信号通路，为这群被忽视的患者带来了首个获批的口服靶向疗法，彻底改写了硬纤维瘤的治疗篇章。

　　硬纤维瘤的发病机制曾是个谜，直到科学家们发现，约85%的病例与β-连环蛋白（β-catenin）的核内积聚有关，这构成了驱动肿瘤生长的“第一角”。然而，仅仅抑制β-catenin并不足以阻止肿瘤，因为另一条关键通路——Notch信号通路——会与之形成正反馈环路，共同构成一个自我强化的“恶魔三角”，持续推动肿瘤生长和侵袭。

　　Notch信号的激活，依赖于γ-分泌酶复合物对Notch受体的切割。尼伽司他的研发，正是瞄准了这一核心环节。作为一种口服、可逆的γ-分泌酶抑制剂，它能够精准地阻断这一过程，从而瓦解Notch信号，打断其与β-catenin之间的恶性循环，从上游扼住肿瘤生长的咽喉。这种机制上的洞察，是尼伽司他成功的基石。

　　在名为DeFi的III期关键临床试验中，尼伽司他交出了一份无可辩驳的答卷，彻底终结了硬纤维瘤的“无药时代”：

　　•显著延缓疾病进展：研究纳入142名既往至少接受过一次治疗（包括手术、放疗或系统治疗）的进展性硬纤维瘤成人患者，对比安慰剂组，尼伽司他治疗组患者的无进展生存期（PFS）获得了统计学上的显著改善。更重要的是，安慰剂组的中位PFS仅为8.4个月，而尼伽司他组在中期分析时，超过70%的患者在长达24个月的研究期内仍未出现疾病进展，疾病进展风险降低了72%。

　　•实现肿瘤缩小：在疗效评估中，尼伽司他组有41%的患者达到了部分缓解（PR），即肿瘤体积缩小超过30%，而安慰剂组这一比例为零。此外，疾病稳定（SD）率也高达47%，这意味着近九成患者的肿瘤得到了有效控制。

　　•改善生活质量：作为口服药物，尼伽司他极大地提升了患者的治疗便利性。尽管存在一些副作用（如下文所述），但整体上，它为那些因疾病不确定性而承受巨大心理压力的患者带来了前所未有的安心感和生活质量的提升。

　　尼伽司他的安全性谱与其γ-分泌酶抑制作用相符，主要表现为：

　　•腹泻：是最常见的副作用，发生率较高，但多为轻至中度，且可通过剂量调整和标准的止泻治疗进行有效管理。

　　•卵巢毒性：对于绝经前女性，尼伽司他可导致卵泡刺激素（FSH）水平升高，提示潜在的功能抑制。因此，在治疗期间及停药后一段时间内需要采取有效的避孕措施，并对卵巢功能进行监测。

　　•其他：还包括疲劳、恶心、皮肤干燥等，大多可通过支持性治疗缓解。

　　总体而言，这些副作用是可预期、可监控、可管理的，绝大多数患者能够耐受长期治疗。对于长期缺乏有效治疗、面临反复手术风险的硬纤维瘤患者而言，尼伽司他带来的疾病控制和生活质量的巨大获益，远远超过了其副作用所带来的负担。

　　尼伽司他的获批，其意义远超一个新药上市：

　　1.树立了罕见病研发的典范：它证明了，即便在没有明确驱动基因突变、发病机制复杂的罕见肿瘤中，通过深入的生物学研究找到关键通路，依然可以开发出高效、安全的靶向药物。

　　2.改变了临床实践：它将硬纤维瘤从一个“手术依赖、预后不定”的疾病，转变为一种可以通过口服药物进行长期管理的慢性疾病，极大地减少了不必要的手术创伤和致残风险。

　　3.点燃了新的希望：它为其他同样缺乏有效治疗手段的罕见肉瘤和纤维增生性疾病的研究指明了方向，激励业界投入更多资源去攻克这些“疑难杂症”。

　　尼伽司他的故事，是关于科学洞察力如何战胜临床困境的动人篇章。它不仅仅是一款新药，更是一座灯塔，为深陷硬纤维瘤泥沼的患者和医生指明了方向。它用坚实的数据宣告：在面对最顽固的疾病时，只要找准靶点，精准发力，就能敲碎束缚生命的枷锁，为患者点亮前所未有的生命之光。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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