在激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌的治疗版图中，内分泌治疗曾是“基石”，但约半数患者会因PI3K/AKT/PTEN信号通路异常激活产生耐药，陷入“无药可用”的绝境。卡匹色替片（通用名capivasertib，商品名Truqap）的出现，以口服高选择性AKT抑制剂的身份，精准阻断这一“耐药信号轴”，为内分泌治疗失败的患者重启治疗希望，其研发标志着乳腺癌从“泛内分泌抑制”向“通路异常精准打击”的进阶。

　　HR+乳腺癌的生长依赖雌激素信号，内分泌治疗（如他莫昔芬、芳香化酶抑制剂）通过阻断雌激素受体（ER）起效，但PI3K/AKT/PTEN通路的异常激活（如PIK3CA突变、PTEN缺失）会绕过ER信号，直接驱动细胞增殖，导致耐药。这一“旁路激活”如同癌细胞打开了“备用油门”，传统内分泌药物难以压制。卡匹色替片的核心价值，正是直击这一“备用油门”的关键节点——AKT激酶。

　　AKT是PI3K/AKT/PTEN通路的核心枢纽，如同细胞生长的“总开关”。卡匹色替片通过高亲和力结合AKT的ATP位点（IC₅₀约5nM），不可逆抑制其磷酸化功能，阻断下游mTOR等促增殖信号，同时恢复抑癌基因（如PTEN）的表达。与早期泛通路抑制剂不同，它对AKT1/2/3亚型均有强效抑制，且对PI3K、mTOR选择性高100倍以上，避免脱靶毒性。临床前研究显示，其对PIK3CA突变乳腺癌细胞的抑制活性较野生型强20倍，能显著逆转内分泌治疗耐药。

　　卡匹色替片的获批基于Ⅲ期CAPItello-291试验，这是首个证实AKT抑制剂联合内分泌治疗可延长耐药患者无进展生存期（PFS）的研究。该试验纳入708例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，均为内分泌治疗（含CDK4/6抑制剂）失败后、且PI3K/AKT/PTEN通路异常（PIK3CA突变、AKT1突变或PTEN缺失）者，随机接受卡匹色替片（每日两次400mg）联合氟维司群（内分泌治疗）或安慰剂联合氟维司群。

　　结果显示，联合组中位PFS达7.2个月，显著优于安慰剂组的3.6个月，疾病进展风险降低40%；在PIK3CA突变亚组（占60%），联合组PFS更延长至7.3个月（安慰剂组3.1个月），风险降低44%。更关键的是，客观缓解率（ORR）从安慰剂组的13%提升至28%，部分患者肿瘤体积缩小超30%，证实了“通路抑制+内分泌治疗”的协同效应。基于这一数据，卡匹色替片获FDA批准，成为首个用于PI3K/AKT/PTEN异常HR+乳腺癌的AKT抑制剂。

　　卡匹色替片的不良反应与AKT抑制的代谢调控效应直接相关，整体可控但需主动管理。常见反应包括：

　　•代谢异常：高血糖（发生率45%，3级及以上8%），因AKT抑制影响胰岛素信号，需治疗前筛查糖尿病，治疗中每2周监测血糖，必要时联用降糖药（如二甲双胍）；

　　•皮肤反应：皮疹（38%，多为斑丘疹，予局部激素软膏缓解）、甲沟炎（25%，用抗生素软膏预防）；

　　•胃肠道反应：腹泻（30%，洛哌丁胺可控制）、恶心（20%）。

　　严重不良事件罕见（<5%），主要为间质性肺炎（需警惕咳嗽、气促症状）。用药调整上，出现3级高血糖或皮疹时，暂停用药至恢复后减量至每日两次320mg，确保长期耐受。

　　卡匹色替片的推荐剂量为每日两次400mg口服（空腹或随餐），联合氟维司群（500mg每2周一次，首月强化）。其适用人群明确限定于：HR+/HER2-晚期乳腺癌，经内分泌治疗（含CDK4/6抑制剂）失败，且经检测确认PI3K/AKT/PTEN通路异常（如PIK3CA突变、PTEN缺失）。

　　目前，其应用正从“后线补救”向“精准分层”前移：在初治患者（未用CDK4/6抑制剂）中，Ⅱ期试验显示联合AI（芳香化酶抑制剂）的PFS达12.1个月，有望前移至一线；在脑转移亚组（发生率15%），颅内缓解率达20%，为合并中枢转移患者提供新选择。

　　卡匹色替片的问世，不仅为内分泌耐药患者提供了“续命方案”，更验证了“按通路异常选药”在乳腺癌中的可行性。其“AKT抑制+内分泌治疗”的模式，推动HR+乳腺癌从“一刀切”的内分泌治疗，走向“驱动基因/通路分层”的精准医疗。未来，随着更多PI3K/AKT/PTEN抑制剂（如伊那利塞）的涌现，这类“通路异常型”乳腺癌有望像EGFR突变肺癌一样，成为“可精准控制的慢性病”。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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