普纳替尼/帕纳替尼(ponatinib)的获批，为慢性髓性白血病（CML）和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）患者提供了对抗多重酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药的“终极武器”。作为全球首个获批的第三代BCR-ABL1抑制剂，它凭借对包括T315I“守门员”突变在内的30余种BCR-ABL1突变的强效抑制，填补了既往TKI（伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼等）耐药后的治疗空白，推动CML从“可控慢性病”向“耐药后生存延长”深化，成为耐药白血病的“最后防线”。
普纳替尼的核心机制在于“广谱覆盖BCR-ABL1突变+强效抑制活性”。CML的致病基础是BCR-ABL1融合基因编码的异常激酶持续激活，传统TKI通过结合ATP口袋抑制其活性，但T315I突变改变口袋结构导致药物无法结合。普纳替尼的分子设计优化了结合口袋的亲和力与空间位阻，对BCR-ABL1野生型及T315I、Y253H、E255K等突变的抑制活性（IC50＜10nM）较二代TKI提升10-100倍，同时可抑制VEGFR、PDGFR、FGFR等多靶点激酶，阻断肿瘤血管生成与增殖信号。这种“精准狙击突变+多通路协同”的特性，使其能在耐药细胞中重新“锁死”致癌信号，重启凋亡程序。
关键III期PACE试验为普纳替尼的疗效与安全性提供了铁证。该研究纳入449例对既往TKI（含二代TKI）耐药或不耐受的CML（慢性期、加速期、急变期）及Ph+ALL患者，给予普纳替尼45mg每日一次口服。结果显示：整体主要细胞遗传学缓解率（MCyR）达55%，其中T315I突变亚组MCyR高达70%；完全细胞遗传学缓解率（CCyR）46%，T315I亚组55%；无进展生存期（PFS）中位21.9个月，总生存期（OS）中位未达到（历史数据＜12个月）。在Ph+ALL亚组中，ORR达31%，显著优于传统方案。安全性方面，需警惕动脉血栓事件（发生率12%，如心肌梗死、脑卒中），多发生于治疗前3个月，通过剂量调整（如降至15mg/日）或抗血小板治疗可控制；其他常见不良反应为高血压（50%）、皮疹（40%）、腹痛（35%），3级以上血小板减少（28%）需定期监测血常规。基于此，普纳替尼获FDA批准用于对既往TKI耐药/不耐受的CML（各期）及Ph+ALL成人患者，尤其推荐T315I突变者。
普纳替尼的临床应用需聚焦“耐药确认+毒性预控”。用药前必须通过骨髓/血液基因检测明确BCR-ABL1突变状态（尤其T315I），标准剂量为45mg每日一次口服（空腹或随餐），根据耐受性可减量至15mg/日。安全性管理是核心：治疗前评估心血管风险（高血压、糖尿病、吸烟史），每月监测血压、血脂；出现动脉血栓症状（胸痛、肢体麻木）立即停药并予抗凝治疗；定期监测血常规（每2周1次，稳定后每月1次）与肝肾功能。其优势在T315I突变CML中不可替代——为“无药可用”患者提供70%的MCyR，部分患者实现长期缓解；在加速期/急变期CML中，可延长生存期至近2年，为桥接造血干细胞移植争取时间。需注意的是，其对非BCR-ABL1驱动的白血病无效，避免与强CYP3A4诱导剂（如利福平）联用（降低疗效）。
普纳替尼的意义在于用“第三代TKI”打破多重耐药CML的“治疗绝境”，证明“广谱抑制突变+多靶点协同”可逆转耐药细胞增殖。它让T315I突变患者从“中位生存＜1年”延长至“2年以上”，为阿西米尼布等变构抑制剂的研发铺平道路；对临床而言，它确立了“耐药后基因检测指导用药”的标准，推动CML诊疗从“一线TKI”延伸至“全程耐药管理”；对患者而言，它意味着“无需放弃治疗”的可能——一位40岁CML急变期患者，经多线TKI失败后，用普纳替尼3个月达CCyR，成功接受移植后无病生存4年。作为耐药CML的“最后防线”，普纳替尼与后续药物的并存，标志着CML治疗进入“精准抗耐药”时代，为其他激酶突变肿瘤（如ALK阳性肺癌）的耐药突破提供参考。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!
添加康必行顾问，想问就问
