当传统细胞毒化疗及靶向治疗在某些侵袭性肿瘤中遭遇瓶颈时，表观遗传调控异常作为一个关键的致癌机制，为药物研发提供了新的方向。在部分滤泡性淋巴瘤和上皮样肉瘤中，EZH2基因的功能获得性突变或过表达，会异常催化组蛋白H3K27的三甲基化，进而沉默一系列抑癌基因，驱动肿瘤增殖。他泽司他作为全球首个获批的口服、选择性EZH2抑制剂，其研发正是为了精准干预这一表观遗传学异常，将不可逆的基因沉默标记转化为可药物干预的靶点。

　　该药物的核心在于竞争性抑制EZH2的甲基转移酶活性。EZH2是多梳抑制复合物2的核心催化亚基。他泽司他通过与EZH2的S-腺苷甲硫氨酸结合位点高选择性结合，阻断其将甲基基团转移至组蛋白H3第27位赖氨酸的过程。这一抑制作用降低了肿瘤细胞内的H3K27me3全局水平，从而解除对特定抑癌基因（如CDKN1A）的转录抑制，恢复其表达，最终导致肿瘤细胞周期阻滞和凋亡。这种作用机制完全不依赖于DNA序列的改变，而是直接纠正异常的基因表达程序。

　　两项关键II期临床试验分别验证了其在两种不同适应症中的疗效。在携带EZH2激活突变的复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者中，他泽司他单药治疗显示出显著的抗肿瘤活性，客观缓解率达到具有临床意义的比例，且缓解持久。在不适合完全切除的转移性或局部晚期上皮样肉瘤患者中，该药物同样诱导了肿瘤消退，获得了客观缓解，为这种缺乏标准治疗方案、侵袭性强的软组织肉瘤提供了首个系统性的靶向治疗选择。这些数据共同证明了靶向EZH2在不同肿瘤类型中的治疗价值。

　　药物的安全性特征总体可控，与其作用机制存在关联。最常见的不良反应包括疲劳、恶心、食欲下降、便秘和贫血。值得注意的是，由于EZH2在正常造血和免疫细胞中也有功能，治疗中观察到一定比例的血液学毒性，如血小板减少、中性粒细胞减少和贫血。此外，存在继发性恶性肿瘤（包括骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病）的潜在风险，需要在整个治疗期间进行定期的血液学监测。

　　在精准肿瘤学的框架下，他泽司他的应用严格依赖于生物标志物的检测。对于滤泡性淋巴瘤，其使用仅限于经FDA批准的检测方法证实存在EZH2突变的患者。这凸显了其作为“基于生物标志物”的治疗本质。它的出现，为EZH2突变型滤泡性淋巴瘤患者提供了一个重要的口服靶向选择，也为上皮样肉瘤这一罕见疾病确立了首个分子靶向治疗标准，填补了临床空白。

　　他泽司他的成功获批与临床应用，标志着表观遗传靶向治疗从实验室概念正式走向临床现实。它不仅仅是针对一个新靶点的药物，更代表了一类全新的治疗范式——通过小分子药物直接逆转致癌性的表观遗传修饰。它的发展历程验证了EZH2作为治疗靶点的可行性，并激励着针对其他表观遗传调控因子（如其他组蛋白甲基转移酶、去甲基化酶、乙酰化酶等）的药物研发，为克服肿瘤耐药和拓展精准治疗疆域开辟了新的前沿阵地。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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