在原发性胆汁性胆管炎（PBC）的治疗版图中，熊去氧胆酸作为一线基石治疗已大幅改善了患者预后，但仍有高达百分之四十的患者应答不佳或无法耐受。针对这部分UDCA应答不佳的患者，二线选择长期局限于奥贝胆酸，其疗效明确但伴随显著的瘙痒和潜在代谢副作用，限制了部分患者的长期使用。埃拉菲布拉诺（Elafibranor，商品名Iqirvo）的研发，正致力于填补这一临床需求空白。作为一款口服、高选择性的过氧化物酶体增殖物激活受体α/δ双重激动剂，它旨在通过同时调控脂质代谢与炎症反应通路，从更上游的机制层面改善胆汁淤积和肝内炎症，为UDCA应答不佳的PBC患者提供了一个潜在疗效更优、瘙痒发生率更低的新治疗选择，有望重塑PBC的二线治疗格局。

　　理解埃拉菲布拉诺的潜在价值，需从PPAR受体在肝脏生理与PBC病理中的核心作用切入。PPARα和PPARδ是核受体超家族成员，作为转录因子，它们调控着与脂肪酸氧化、脂质代谢、葡萄糖稳定以及炎症反应相关的广泛基因网络。在PBC中，肝内胆汁酸淤积和胆管周围炎症是驱动肝损伤和纤维化的核心。埃拉菲布拉诺通过同时激动PPARα和PPARδ，理论上可产生多重协同效应：激动PPARα能促进肝脏脂肪酸β-氧化，降低血清甘油三酯，并可能通过调控胆汁酸合成和转运相关基因，间接改善胆汁酸稳态；激动PPARδ则能发挥强大的抗炎作用，抑制巨噬细胞和T细胞的活化，减轻胆管周围的炎性损伤。这种双通路调节机制，使其可能从代谢和炎症两个维度，更全面地干预PBC的疾病进程。

　　这一创新机制的临床前景，在关键III期ELATIVE研究中得到了有力验证。该研究纳入了对UDCA应答不佳或无法耐受的PBC患者。结果显示，与安慰剂相比，每日一次口服埃拉菲布拉诺治疗组，在第52周时达到复合主要终点（即碱性磷酸酶和总胆红素同时显著降低）的患者比例显著更高。具体而言，治疗组患者的血清ALP水平实现了显著且持续的下降，这是反映胆汁淤积改善和疾病活动度降低的关键生物化学标志。同时，次要终点数据也显示，埃拉菲布拉诺在降低转氨酶（反映肝细胞损伤）和改善瘙痒症状方面展现出积极趋势。尤为重要的是，其瘙痒发生率在数值上低于已报道的奥贝胆酸数据，这为解决PBC治疗中“瘙痒”这一突出未满足需求带来了希望。

　　在安全性方面，埃拉菲布拉诺的整体耐受性良好。基于其PPARα激动作用，可观察到与贝特类药物类似的效应，如血清肌酐的短暂可逆性升高（通常不提示肾功能损伤），以及高密度脂蛋白胆固醇的升高。在临床试验中，其严重不良事件发生率与安慰剂组相似。鉴于PPARγ激动剂噻唑烷二酮类药物曾有关注的心血管风险，对埃拉菲布拉诺的长期心血管安全性进行了严密监测，现有数据未显示明确风险信号，但长期大规模使用仍需进一步观察。

　　基于ELATIVE研究的积极结果，埃拉菲布拉诺已获美国FDA批准，用于联合熊去氧胆酸治疗对UDCA应答不佳的PBC成人患者，或作为单药治疗用于无法耐受UDCA的患者。其在临床实践中的定位清晰：作为UDCA治疗后应答不佳患者的重要二线口服治疗选择。尤其对于那些因难以忍受的瘙痒而无法继续使用奥贝胆酸，或对其代谢副作用（如LDL胆固醇升高）有所顾虑的患者，埃拉菲布拉诺提供了一个新的有效选项。治疗期间需定期监测肝功能、肾功能和血脂。

　　埃拉菲布拉诺的获批，标志着PBC治疗领域近十年来迎来了新的重要进展。它不仅是奥贝胆酸之后的新选择，其独特的PPARα/δ双重激动机制更代表了一种全新的治疗思路，为从代谢和炎症源头干预PBC提供了可能。未来，其研究将关注长期用药对肝组织学（尤其是纤维化）的改善作用，探索其用于早期PBC患者以预防疾病进展的潜力，并进一步确认其瘙痒控制的优势。它的出现，丰富了PBC的治疗武器库，并可能推动治疗决策向更个体化的方向发展，最终目标是让所有PBC患者都能找到最适合自己的治疗方案，实现疾病的长期稳定控制。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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