阿达格拉西布是一种口服、强效、高选择性的不可逆KRAS G12C抑制剂，已获批用于治疗既往接受过至少一种系统性治疗的携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者，其通过共价结合并锁闭突变蛋白的失活构象，成功攻克了曾被认为是“不可成药”的KRAS靶点，为这部分患者带来了革命性的精准治疗选择。KRAS基因突变是癌症中最常见的驱动突变之一，其中G12C位点突变约占非小细胞肺癌的13%。突变型KRAS G12C蛋白处于动态的激活与非激活状态之间。阿达格拉西布的作用机制极具巧思：它特异性且不可逆地结合在KRAS G12C蛋白处于非激活构象时的一个“口袋”上，将突变蛋白锁闭在失活状态，从而阻断其依赖GTP的活化信号，抑制下游的MAPK等促生长通路。
阿达格拉西布的应用完全依赖于检测到KRAS G12C突变。在关键临床试验中，对于经过铂类化疗和免疫检查点抑制剂治疗后进展的患者，阿达格拉西布单药治疗展现了显著的抗肿瘤活性，客观缓解率可观，且缓解持久，中位缓解持续时间长，为后线治疗提供了强有力的新选择。推荐剂量为每日两次口服。常见不良反应包括胃肠道反应、肝功能异常、肌肉骨骼疼痛、疲劳、肾功能损害和QT间期延长等。其中，恶心、呕吐、腹泻等胃肠道副作用较为常见，通常可通过对症支持治疗和剂量调整进行管理。
阿达格拉西布是KRAS靶向治疗时代的开创性药物之一。在它和索托拉西布问世之前，KRAS突变长期被视为“不可成药”靶点，携带该突变的患者缺乏有效的靶向疗法，预后较差。阿达格拉西布的获批打破了这一僵局。与索托拉西布相比，两者均是针对KRAS G12C的共价抑制剂，在疗效和安全性上各有特点。临床研究数据显示，阿达格拉西布在控制脑转移方面可能具有一定优势。它们共同确立了KRAS G12C作为非小细胞肺癌可操作靶点的地位，改变了这类患者的治疗格局。然而，耐药问题依然存在，未来探索联合用药策略（如联合SHP2抑制剂、EGFR抑制剂或免疫治疗）是克服耐药、提升疗效的关键方向。阿达格拉西布的成功，不仅为患者提供了新的生存希望，也激励了针对其他KRAS突变亚型（如G12D,G12V）的药物研发，是肿瘤靶向治疗史上的一座重要里程碑。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!
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