贝组替凡是一种口服的缺氧诱导因子-2α抑制剂，已获批用于治疗无需立即手术的希佩尔-林道综合征相关肾细胞癌、中枢神经系统血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤成年患者，其作用机制直指希佩尔-林道综合征的分子病根，通过调节细胞对缺氧的反应通路，为管理这一遗传性疾病的多发肿瘤提供了首个系统性药物治疗选择。希佩尔-林道综合征是一种常染色体显性遗传病，由希佩尔-林道基因失活突变引起，该基因编码的蛋白正常情况下负责标记缺氧诱导因子-2α等蛋白以供降解。希佩尔-林道基因突变导致缺氧诱导因子-2α蛋白在常氧条件下也异常积聚，形成假性缺氧状态，持续激活下游涉及细胞增殖、血管生成和代谢重编程的基因，驱动多种肿瘤发生。贝组替尼凡通过直接结合缺氧诱导因子-2α，阻断其与缺氧诱导因子-1β的二聚化，从而抑制缺氧诱导因子-2α转录复合物的形成和功能，从上游纠正这一致病性信号通路的异常激活。
贝组替凡适用于患有上述与希佩尔-林道综合征相关肿瘤、且临床判断无需立即进行局部干预（如手术）的成年患者。关键临床试验证实，在希佩尔-林道综合征相关肾细胞癌患者中，贝组替尼凡治疗能带来高客观缓解率，使肿瘤显著缩小；对于中枢神经系统血管母细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤也显示出明确的抗肿瘤活性。推荐剂量为每日一次口服。常见不良反应包括贫血、疲劳、肌酐升高、头痛、头晕、血糖升高和恶心等。其中，贫血最为常见，这是由于缺氧诱导因子-2α也参与促红细胞生成素的调节，抑制其功能会导致生理性的、剂量依赖性的红细胞生成减少，通常为轻度至中度，可通过剂量调整或必要时使用促红细胞生成素处理。
贝组替尼凡的获批是希佩尔-林道综合征治疗史上的里程碑。在此之前，对于希佩尔-林道综合征相关肿瘤，唯一有效的治疗方法是手术或局部消融等有创干预，且肿瘤常多发、复发，患者需反复接受手术。贝组替尼凡作为首个系统性药物治疗，能同时对多种希佩尔-林道综合征相关肿瘤产生疗效，提供了一种非侵入性的治疗选择，可以延迟或减少手术需求。其作用机制是疾病修正性的，直接针对希佩尔-林道综合征的核心分子缺陷，而非简单地抑制肿瘤生长。与用于散发性肾细胞癌的血管内皮生长因子抑制剂相比，贝组替尼凡作用于更上游的缺氧诱导因子-2α，其疗效源于对特定遗传缺陷的纠正。贝组替尼凡的应用，将希佩尔-林道综合征的管理模式从被动的、局部的肿瘤切除，转变为主动的、全身性的疾病控制，极大地改善了这类遗传性疾病患者的生活质量和疾病管理策略。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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