恩西地平是一种口服的、针对突变型异柠檬酸脱氢酶2的选择性抑制剂，通过与突变型异柠檬酸脱氢酶2蛋白结合，抑制其异常催化活性，减少致癌代谢物2-羟基戊二酸的生成，从而诱导髓系分化，用于治疗伴有异柠檬酸脱氢酶2基因突变的复发或难治性急性髓系白血病成人患者。在正常细胞中，异柠檬酸脱氢酶2参与三羧酸循环，催化异柠檬酸氧化脱羧为α-酮戊二酸。当发生功能获得性突变时，突变型异柠檬酸脱氢酶2获得新功能，将α-酮戊二酸还原为2-羟基戊二酸。高水平的2-羟基戊二酸会竞争性抑制多种依赖α-酮戊二酸的双加氧酶，导致DNA和组蛋白的异常高甲基化，阻断造血前体细胞的分化，促进白血病发生。恩西地平通过抑制突变型异柠檬酸脱氢酶2，降低2-羟基戊二酸水平，解除分化阻滞。

　　关键临床试验数据显示，在伴有异柠檬酸脱氢酶2突变的复发或难治性急性髓系白血病患者中，恩西地平单药治疗能够诱导持续缓解。独立评审委员会评估的完全缓解率加血细胞计数未完全恢复的完全缓解率为23%，中位达到缓解的时间为1.9个月。在获得完全缓解或血细胞计数未完全恢复的完全缓解的患者中，中位缓解持续期为8.2个月。重要的是，部分患者在未依赖输血的情况下实现了血细胞计数的持续改善。这表明恩西地平能有效促进白血病细胞分化，而非通过细胞毒性作用，为不适合强化疗的老年或体弱患者提供了重要选择。

　　在恩西地平获批前，伴有异柠檬酸脱氢酶2突变的复发或难治性急性髓系白血病治疗选择有限，预后极差。与传统的细胞毒性化疗或去甲基化药物相比，恩西地平是一种针对特定驱动突变的靶向分化疗法。最常见的不良反应包括恶心、腹泻、胆红素升高和食欲下降。一个独特且重要的不良反应是分化综合征，发生率约14%，症状可能包括发热、呼吸困难、胸腔或心包积液、肺水肿、低血压、体重快速增加等，需高度警惕并及时使用糖皮质激素等处理。治疗前必须检测确认存在异柠檬酸脱氢酶2突变。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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