儿童高级别胶质瘤是儿童癌症相关死亡的首要原因，其中H3K27M弥漫中线胶质瘤预后极差，确诊后中位生存期不足18个月。PDGFRA是该肿瘤的关键致癌驱动因子，但其靶向治疗一直缺乏有效手段。既往针对PDGFRA的酪氨酸激酶抑制剂因血脑屏障穿透性差、脱靶效应导致耐受性不佳，在临床中均告失败。PDGFRA在儿童高级别胶质瘤中存在扩增、突变等多种异常形式，但其具体的分子特征尚不明确，新一代高选择性抑制剂阿伐普替尼的脑穿透性、体内外抗胶质瘤活性及临床安全性仍需系统验证，相关耐药机制也待解析。

　　为了验证阿伐普替尼对PDGFRA异常胶质瘤的体外作用机制及细胞选择性，研究人员在多款PDGFRA扩增或突变的患者来源儿童高级别胶质瘤细胞系中开展了功能实验。研究人员发现阿伐普替尼以纳摩尔浓度显著抑制肿瘤细胞增殖，IC50值介于80至700nM之间，而对正常永生化星形胶质细胞的IC50值达3mM，显示出对肿瘤细胞的高选择性。阿伐普替尼能通过配体非依赖性方式阻断PDGFRA下游的S6磷酸化信号通路，有效诱导肿瘤细胞凋亡，且不显著影响细胞周期进程。同时研究还发现阿伐普替尼会引起PDGFRA出现两种不同的亚细胞定位模式，扩增型细胞中PDGFRA表面表达降低，突变型细胞中PDGFRA与高尔基体共定位且表面表达上调，该特征与PDGFRA的具体异常类型直接相关。

　　研究人员进一步构建PDGFRA异常的H3K27M弥漫中线胶质瘤原位小鼠模型，全面验证阿伐普替尼的血脑屏障穿透性和体内抗胶质瘤活性，随后开展小样本临床研究分析其在患者中的安全性与疗效，并解析潜在耐药机制。阿伐普替尼能高效穿透小鼠血脑屏障，脑组织中药物浓度可达到体外IC50值的2至12倍，单药治疗能显著抑制肿瘤生长并延长小鼠中位生存期，最高可延长88%，且对小鼠体内的非恶性少突胶质细胞无明显毒性。研究人员随后在8例儿童及青年PDGFRA异常高级别胶质瘤患者中开展临床研究，发现阿伐普替尼口服给药耐受性良好，主要不良反应为发色改变和血小板减少，无严重颅内出血事件。7例可评估患者中3例出现影像学应答，其中PDGFRA扩增型患者应答更显著，且应答患者的无进展生存期和总生存期均显著延长，研究还发现转移性病灶中出现的EGFR扩增是导致阿伐普替尼耐药的潜在机制。

　　总的来说，该研究系统解析了PDGFRA在儿童高级别胶质瘤中的基因组异常特征，证实阿伐普替尼是一款高活性、高特异性的PDGFRA抑制剂，能高效穿透血脑屏障，在体外患者来源细胞系和体内原位小鼠模型中均展现出显著的抗胶质瘤活性。研究还在8例儿童及青年患者的小样本临床研究中证实了阿伐普替尼的安全性和初步临床疗效，同时鉴定出EGFR扩增为其潜在的获得性耐药机制。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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