儿童急性白血病走常规化疗方案，能拿到一定的治疗效果，但是复发或者难治型的患者，预后情况还是不好，而且大部分患者都没有查出可以用药靶向治疗的突变，现有的广谱治疗办法选择也很少。研究结果表明，XPO1核输出蛋白如果表达量过高，会让肿瘤抑制蛋白没法正常发挥作用，这和白血病不好的预后结果有关系。塞利尼索是第一个选择性的XPO1抑制剂，前期动物和细胞实验表明它有抗肿瘤的作用，和化疗一起用还能起到协同效果，但之前一直没有这个药用在儿童血液肿瘤上的临床数据，我们做这次研究，就是为了补上这块空白。

　　本研究用多中心单臂I期临床试验方案（SELHEM，NCT02212561），一共纳入了18例年龄不超过24岁的复发或难治性急性白血病患者，用滚动六设计做塞利尼索的剂量爬坡，剂量从30到40再到55最后到70mg/m²，分别在第1、3、8、10、22、24天口服，同时联合氟达拉滨加阿糖胞苷，后者在第15到19天给药。靠监测非血液学毒性来确定最大耐受剂量，同时还要检测血药浓度，用来分析药代动力学特征，还要检测XPO1 mRNA表达，用来评估靶点被抑制的情况，最后用淋巴瘤临床应答的评估标准来判断治疗后的反应。有两位接受了70 mg/m²塞利尼索治疗的患者，做脑部MRI检查后发现，他们的小脑有弥漫性水肿的高信号，其余的脑区都没看到异常情况，这说明这个用药剂量存在剂量限制性的小脑毒性。

　　塞利尼索的药代动力学特征表明，30/40mg/m²剂量组的药物暴露量差不多，55/70mg/m²剂量组会跟着剂量升高，药物半衰期大概是7小时，而且在儿童患者体内没有看到明显蓄积。不同剂量塞利尼索的XPO1靶点抑制情况显示：除了1例使用30 mg/m²剂量的患者，剩下15例患者的XPO1 mRNA都上调了至少2倍，提示只要用到≥40mg/m²的剂量，就能达到持续的XPO1靶点抑制效果。患者治疗前后的骨髓穿刺涂片对比表明：用单药塞利尼索治疗15天后，患者骨髓里的原始细胞明显减少，成熟和幼稚的髓系细胞变多了，这提示塞利尼索可以引导白血病细胞朝着正常髓系细胞的方向分化，而且这种分化的趋势和后续治疗达到完全缓解是有关系的。

　　这是全球第一个塞利尼索用在儿童血液肿瘤里的临床研究，结果表明塞利尼索联合氟达拉滨和阿糖胞苷，治疗儿童复发或者难治性急性白血病，有可控的安全性还有临床活性。研究确定下来最大耐受剂量是55 mg/m²，用70 mg/m²剂量的时候会出现可逆性小脑毒性，只要剂量≥40 mg/m²就能实现XPO1靶点的持续抑制，药代动力学表现出剂量依赖性，而且没在人体内看到明显的药物蓄积。15个可以评估的患者里，有47%达到了完全缓解，或者是伴随不完全计数恢复的完全缓解，还有5例做到微小残留病阴性，所有病情缓解的患者都成功做了干细胞移植。最常出现的3级非血液学毒性是无症状低钠血症，很容易纠正，这个方案给高风险患儿给出了新的治疗选择，值得做II期试验进一步验证效果。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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