骨髓增生异常综合征是一类异质性克隆性造血系统疾病，无效造血和造血细胞发育异常是其核心特征，血小板减少是该疾病的重要临床并发症，严重影响患者生存质量。目前针对骨髓增生异常综合征相关血小板减少的治疗手段有限，血小板输注仅能临时缓解症状，促血小板生成素受体激动剂存在向急性髓系白血病进展的风险，临床亟需靶向巨核细胞生成的特异性治疗方案。该研究发现临床获批的抗癌药物克唑替尼可通过靶向极光激酶而非经典靶点诱导巨核细胞成熟，在骨髓增生异常综合征小鼠模型中显著改善血小板减少症状。克唑替尼通过调控细胞周期程序纠正巨核细胞成熟缺陷，为骨髓增生异常综合征血小板减少症提供了全新的药物重定位治疗策略。该研究为造血系统疾病的靶向治疗提供了新的科研思路，也为临床难治性血小板减少症的治疗带来了新的可能。

　　研究人员首先构建了携带CBLΔE8/9和RUNX1S291fs突变的骨髓增生异常综合征小鼠模型，验证该模型的血小板减少表型与巨核细胞成熟缺陷的关联。通过流式细胞术和组织学分析发现，模型小鼠骨髓中的巨核细胞呈现低倍性、细胞体积减小的特征，而巨核细胞祖细胞扩增、巨核红系祖细胞减少，脾脏的巨核细胞成熟未出现明显代偿性改善，证实骨髓巨核细胞的分化成熟障碍是模型小鼠血小板减少的主要原因。研究人员进一步通过体外培养模型小鼠的造血干祖细胞，成功复现了体内的巨核细胞成熟缺陷表型，且该表型由基因突变介导的细胞内在缺陷导致，为后续的小分子药物筛选奠定了实验基础。

　　研究人员分析了骨髓增生异常综合征患者的转录组数据，发现血小板减少患者的骨髓CD34+细胞中细胞周期相关基因显著富集，极光A/B激酶和PLK1的表达水平显著高于健康供者，证实细胞周期程序失调是临床患者巨核细胞成熟缺陷的重要机制。在人骨髓单个核细胞的体外实验中，克唑替尼可有效诱导巨核细胞多倍体化，证实其对人巨核细胞的作用活性。研究人员通过体内药效学实验发现，克唑替尼可在小鼠体内抑制极光激酶活性，显著提升骨髓增生异常综合征小鼠的血小板计数，同时增加骨髓巨核细胞的倍性和体积，减少巨核细胞祖细胞的异常扩增，且对白细胞和红细胞计数无明显影响。而单独的极光A激酶抑制剂无法改善小鼠的血小板减少表型，证实克唑替尼对极光激酶的泛抑制作用是其发挥治疗效果的关键。

　　总的来说，该研究以骨髓增生异常综合征的血小板减少症为研究切入点，明确了巨核细胞成熟缺陷的细胞和分子机制，通过表型筛选发现克唑替尼可重定位用于促进巨核细胞生成。研究证实克唑替尼通过靶向极光A/B激酶调控细胞周期程序，有效纠正巨核细胞的成熟缺陷，在动物模型中实现了血小板计数的提升，且该药物对人巨核细胞同样具有活性，同时明确了非原始细胞增多型骨髓增生异常综合征患者可能是克唑替尼治疗的潜在获益人群。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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