贝组替凡是一款强效、选择性新型口服缺氧诱导因子2α（HIF-2α）的抑制剂。贝组替凡与HIF-2α结合，在缺氧或VHL蛋白功能受损的情况下，可阻断HIF-2α-HIF-1b相互作用，并导致HIF-2α靶基因的转录和表达减少。2026年6月12日，美国FDA正式批准帕博利珠单抗（K药）联合贝组替凡（Belzutifan）用于肾切除术后的中高或高复发风险透明细胞肾细胞癌（ccRCC）患者的辅助治疗。这是继K药单药辅助治疗获批后，首个在辅助治疗阶段引入HIF-2α抑制剂的新型联合方案，标志着ccRCC术后辅助治疗迈入“免疫+靶向”双重通路阻断的新时代。该批准主要基于III期LITESPARK-022研究的阳性结果，相关数据在2026年ASCO GU大会上以LBA形式公布。

　　LITESPARK-022是一项随机、双盲、III期临床试验，共纳入1841例接受肾切除术后、经病理评估为中高或高复发风险的ccRCC患者。患者按1:1随机分配至K药（200mg IV Q3W）联合贝组替凡（120mg PO QD）组，或K药联合安慰剂组，治疗周期为1年。主要终点为研究者评估的无病生存期（DFS），关键次要终点包括总生存期（OS）和安全性。研究达到主要终点。中位随访18个月后，联合治疗组相比K药单药组显著降低了疾病复发、转移或死亡的风险（HR=0.72，95%CI 0.59-0.87，P=0.0003）。两组24个月DFS率分别为81%和74%，绝对获益约7%。值得注意的是，DFS曲线早期即分离，并在治疗结束后仍持续发散，提示贝组替凡可能带来超越治疗期的持久生物学效应。然而，OS数据尚不成熟。目前OS的HR为0.78（P=0.12），未达到预设的显著性界值。联合治疗组的≥3级不良事件发生率显著高于单药组（42.2%vs 17.9%）。常见的≥3级不良事件包括贫血（25%患者需剂量中断，17%需减量，12%需输血或促红细胞生成素）、低氧（7%）以及丙氨酸氨基转移酶升高。多数不良事件在停药后可逆，但在无疾病证据的辅助治疗人群中，如此显著的毒性增加必须纳入风险-获益评估。

　　K药联合贝组替凡获批ccRCC辅助治疗，是肾癌术后管理的重要进步，成功验证了在辅助治疗阶段早期介入HIF-2α通路的生物学价值。但同时，两项关键问题仍有待回答：其一，能否通过生物标志物（如VHL突变状态、HIF-2α表达水平）筛选出最能从联合治疗中获益的患者？目前研究未发现明确的优势亚组；其二，OS能否最终获益？这需要更长时间的随访。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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