KRAS是人类癌症中最常见的突变基因之一，KRASG12C突变在肺腺癌患者中约占14%，但在所有组织学类型的非小细胞肺癌（NSCLC）中，亚洲患者的这一比例为大约4%。KRASG12C突变的NSCLC难以治疗，在化疗和免疫治疗进展后治疗选择有限。多西他赛化疗是此类患者的常用治疗方案，但近年来KRASG12C抑制剂的发展为这类患者提供了新的治疗选择。阿达格拉西布是一种口服的小分子KRASG12C抑制剂，能够不可逆且选择性地结合KRASG12C的非活性状态。在2期KRYSTAL-1研究中，阿达格拉西布显示出对KRASG12C突变晚期NSCLC患者的临床活性和可管理的安全性。KRYSTAL-12是一项随机、多中心、开放标签的3期试验，在22个国家的230个中心进行。研究纳入了KRASG12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，这些患者之前接受过铂类化疗和抗PD-1/PD-L1治疗。

　　患者按2:1的比例随机分配接受阿达格拉西布（600mg，每日两次口服）或多西他赛（75mg/m²，每3周一次静脉注射）。随机化分层因素包括地区（非亚太地区与亚太地区）和之前的治疗方案（序贯与同步化疗或免疫治疗）。治疗持续至疾病进展、不可接受的毒性、研究者或患者决定停药或死亡。主要终点是由盲态独立中心审查（BICR）评估的意向治疗（ITT）人群的无进展生存期（PFS）。安全性评估在所有接受治疗的患者中进行。阿达格拉西布的肿瘤缓解率也更具优势。阿达格拉西布组的ORR为32%（95%CI 26.7–37.5），包括3例完全缓解，而多西他赛组仅为9%（95%CI 5.1–15.0）（比值比OR 4.68；p<0.0001）。阿达格拉西布组和多西他赛组的DCR分别为78%和59%。值得注意的是，阿达格拉西布组的中位DOR更长（8.3个月[95%CI 6.1–10.4]vs.5.5个月[95%CI 2.9–8.5]），提示其临床获益更持久。阿达格拉西布的关键优势在于其颅内活性，这对常伴脑转移的KRASG12C突变NSCLC尤为重要。基线存在脑转移的患者中，阿达格拉西布组的颅内ORR为24%(95%CI 15.3–35.4)，多西他赛组为11%（95%CI 3.1–26.1），其中完全缓解率分别为14%和8%。颅内DCR阿达格拉西布组为82%，多西他赛组为56%。在可测量CNS病灶患者中，阿达格拉西布组的缓解率更高（40%vs.11%）。

　　阿达格拉西布在之前接受过化疗和免疫治疗的KRASG12C突变晚期NSCLC患者中，与多西他赛相比，显著改善了PFS和ORR，并且在所有患者亚组中均显示出一致的疗效，包括有基线脑转移的患者。此外，阿达格拉西布还显示出对颅内病变的活性，并且在症状负担控制方面优于多西他赛。阿达格拉西布的安全性可控，未发现新的安全性信号。这些结果进一步证实了阿达格拉西布作为此类患者的有效治疗选择的地位。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读：阿达格拉西布(Adagrasib/Krazati)针对携带KRAS G12C突变引起的癌症的靶向药物

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