多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种单克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，在许多国家的血液系统肿瘤中发生率位居第二，多发于老年人。MM的临床特点为异常浆细胞分泌单克隆免疫球蛋白或其片段，导致相关器官功能损伤，常见症状为血钙水平增高、肾功能损害、贫血以及溶骨性损害，即"CRAB"症状。随着新型药物不断问世，主要包括免疫调节药物(immunomodulator drug，IMiD)如来那度胺、泊马度胺，蛋白酶体抑制剂(proteasome inhibitor，PI)如硼替佐米、伊沙佐米，以及单克隆抗体等，彻底改变了MM的治疗方法，并使患者的生存期从3～4年提高到目前的8年以上，但是MM仍不可治愈，大多数患者仍面临复发风险。
塞利尼索作为一种口服的小分子XPO-1选择性抑制剂也成了MM的新型治疗药物。基于STORM临床试验数据(NCT02336815)，2019年7月3日美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准塞利尼索与地塞米松联合用于治疗既往接受过≥4种疗法的复发/难治性多发性骨髓瘤(relapsed/refractory multiple myeloma，RRMM)患者。塞利尼索能选择性地与XPO-1的半胱氨酸528残基共价结合，占据货物蛋白的结合位置，阻断XPO-1的核输出功能，肿瘤抑制因子等货物蛋白的核输出被阻断并在细胞核内累积，促进癌细胞凋亡。此外在MM中，在糖皮质激素存在的情况下，塞利尼索阻断XPO-1导致糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor，GR)的核积聚和激活。
当塞利尼索与地塞米松联用时，还可诱导GR的表达，增强GR的转录活性，同时也抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)途径。在复发、耐药的MM细胞株中观察到高水平的核因子κB(NF-κB)，XPO-1导致内源性的NF-κB抑制物IκB快速核输出，从而减弱了IκB结合阻断NF-κB转录活性的作用。塞利尼索可以介导IκB的核保持和功能激活，而PI通过阻断胞质和胞核中的蛋白酶体来阻止多种蛋白质的降解，可以阻断IκB的磷酸化降解，PI与XPO-1抑制剂的协同作用增强了对NF-κB活性抑制。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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