脑肿瘤是儿童癌症相关死亡主因，小儿高级别胶质瘤（pHGG）预后差。血小板衍生生长因子受体α（PDGFRA）在pHGG中常发生基因组改变，是潜在治疗靶点，但先前靶向PDGFRA的尝试未成功。从临床前疗效、下游效应、药代动力学及早期临床影响等方面，评估阿伐替尼对PDGFRA改变的HGG的作用。阿伐替尼是一种有效、选择性且能穿透中枢神经系统的PDGFRA抑制剂，在部分PDGFRA改变的HGG患者中显示出临床反应，为HGG治疗提供了新策略，但仍需进一步研究验证生物标志物及评估长期治疗影响。

　　围绕阿伐替尼对血小板衍生生长因子受体α（PDGFRA）改变的高级别胶质瘤的治疗效果展开研究，实验结果及数据分析结果如下：分析261例儿童HGG样本，14.6%患者存在PDGFRA基因组改变，包括7.3%的扩增、5.4%的突变及1.9%的同时突变和扩增。突变分布于蛋白各功能域，细胞外域富集。PDGFRA与KIT常共扩增，基因扩增多在染色体外DNA（ecDNA）上，且ecDNA阳性扩增的PDGFRA拷贝数更高。转录组数据显示，有PDGFRA突变或扩增的肿瘤中其表达显著升高。对比4种PDGFRA抑制剂，阿伐替尼对携带PDGFRA改变的儿童患者来源或小鼠高级别胶质瘤细胞系活性最高，脱靶激酶结合最少，对SRC、ABL1和KIT激酶的脱靶抑制低于达沙替尼，对野生型KIT的IC50为245nM。在细胞游离激酶抑制试验中，对D842V突变的PDGFRA，阿伐替尼比达沙替尼效力高20倍。在多种PDGFRA改变的HGG和弥漫性中线胶质瘤（DMG）细胞模型中，阿伐替尼对恶性细胞有选择性，IC50值在纳摩尔范围。免疫印迹显示其能有效持久抑制PDGFRA信号，增加细胞凋亡，不影响细胞周期动力学及高扩增细胞的PDGFRA拷贝数。处理后，不同细胞系出现两种PDGFRA亚细胞定位模式：部分细胞系中PDGFRA表达减少；部分细胞系中PDGFRA与高尔基体标记物共定位且表面表达增加。

　　PDGFRA在小儿高级别胶质瘤（pHGG）中常见基因改变，阿伐替尼作为PDGFRA/KIT抑制剂，在临床前模型中展现出对PDGFRA信号通路的有效抑制、良好的血脑屏障穿透性及生存获益。在小儿和年轻成人患者中，阿伐替尼耐受性良好，部分患者有影像学和临床反应，提示其在治疗特定PDGFRA改变的HGG中有潜在作用。阿伐替尼对PDGFRA改变的高级别胶质瘤的治疗潜力，为这类难治性肿瘤提供新的治疗选择。研究结果有助于推动针对特定分子改变的精准治疗，改善小儿和年轻成人高级别胶质瘤患者的预后，为临床治疗策略的制定提供重要参考，对高级别胶质瘤治疗领域的发展具有积极意义。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿维普替尼/阿伐普替尼(AYVAKIT)如何破解肝癌耐药难题?

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