阿伐替尼是一种高选择性酪氨酸激酶抑制剂，是一种针对特定基因突变亚型的精准靶向药物。它通过抑制异常激活的KIT和PDGFRA激酶，阻断肿瘤细胞增殖信号，主要用于治疗罕见且难治的胃肠道间质瘤(GIST)和系统性肥大细胞增多症(SM)。阿伐替尼是一种口服、强效、高选择性的Ⅰ型酪氨酸激酶抑制剂，主要靶向KIT和PDGFRA突变体。与传统Ⅱ型抑制剂（如伊马替尼）不同，阿伐替尼与激酶的活性构象结合，能够抑制多种继发耐药突变，尤其是对PDGFRA D842V突变的抑制能力极强。目前，阿伐替尼已被美国FDA批准用于：携带PDGFRA外显子18突变（包括D842V）的不可切除或转移性GIST成人患者晚期系统性肥大细胞增多症（AdvSM）成人患者在中国，阿伐替尼（商品名：泰吉华）也已获批用于PDGFRA外显子18突变GIST。

　　阿伐替尼的获批主要基于一项名为NAVIGATOR的I期、开放标签、多中心临床试验。该研究纳入了携带PDGFRA D842V突变、对标准治疗耐药或不耐受的GIST患者，接受阿伐替尼起始剂量300mg或400mg每日一次。针对PDGFRA外显子18突变GIST的疗效（主要分析集）共纳入56例携带PDGFRA外显子18突变的GIST患者（其中绝大多数为D842V突变）经独立放射学评审委员会评估的客观缓解率（ORR）高达88%（95%CI:76%-95%）其中完全缓解（CR）率为7%，部分缓解（PR）率为81%中位缓解持续时间（DOR）尚未达到（意味着在数据截止时，大多数患者仍处于缓解状态）中位无进展生存期（PFS）也未达到，12个月PFS率为81%这些数字在GIST治疗领域堪称惊艳。要知道，对于D842V突变患者，既往治疗方案的有效率几乎为0。阿伐替尼带来的88%缓解率，相当于从“无药可救”直接飞跃到“绝大多数患者肿瘤显著缩小”。针对四线及以上GIST的疗效（KIT突变患者）NAVIGATOR研究也纳入了既往接受过≥3种TKI治疗的晚期GIST患者（主要为KIT突变）。

　　结果显示，ORR为22%，中位PFS为5.6个月。虽然不及PDGFRA突变亚组亮眼，但对于已经无药可用的终末期患者，这一数据仍具有临床价值。安全性最常见的不良事件（≥20%）包括：水肿（72%）、恶心（64%）、疲劳（61%）、认知症状（30%）、呕吐（30%）、食欲下降（26%）、腹泻（25%）等。多数为1-2级。严重不良事件包括颅内出血（发生率约1.6%，主要发生在高剂量组）和认知功能下降（可逆）。基于安全性考量，最终批准的推荐剂量为300mg每日一次。长期随访数据更新2022年公布的NAVIGATOR研究长期随访结果显示，携带PDGFRA D842V突变的GIST患者，接受阿伐替尼治疗的ORR仍保持在91%，中位PFS和中位OS均未达到，超过80%的患者在2年后仍未出现疾病进展。这些数据进一步巩固了阿伐替尼作为该突变型GIST一线标准治疗的地位。此外，另一项针对晚期系统性肥大细胞增多症的EXPLORER和PATHFINDER研究显示，阿伐替尼治疗总缓解率达75%，完全缓解率19%，显著改善患者的生活质量和肥大细胞浸润。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿伐替尼/阿伐普替尼(Ayvakit/Avapritinib)改善惰性系统性肥大细胞增多症患者的皮肤受累

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