奥拉帕利是一种选择性PARP抑制剂，通过阻断癌细胞的DNA单链损伤修复，使损伤累积并导致细胞死亡，尤其针对BRCA1/2突变的肿瘤细胞效果显著，而对正常细胞毒性较低。主要用于卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌及部分胰腺癌患者的维持治疗或复发治疗。奥拉帕利的抗肿瘤活性依赖于其对DNA损伤修复的多层次抑制和肿瘤选择性毒性。药物与PARP酶的NAD+结合位点竞争性结合，形成PARP-DNA复合物，这种复合物稳定性强，导致复制叉崩溃和DNA双链断裂。在同源重组修复缺陷的肿瘤细胞中，这种DNA损伤无法修复，最终导致细胞死亡。奥拉帕利对PARP1的捕获能力是对PARP2的20倍，这种差异可能解释其抗肿瘤活性和毒性特征。药物的血浆蛋白结合率约80%，主要通过CYP3A4代谢，与强效CYP3A4抑制剂合用时应减少剂量。

　　奥拉帕利能够脱颖而出，首先得益于研究人员理解了BRCA突变癌症的生物学特点，能够精准选择适用患者；其次，该药毒性较低，患者耐受性良好，相比传统化疗副作用更小，因此生活质量提升。长期随访数据表明，奥拉帕利在卵巢癌和乳腺癌维持治疗中显著延长无进展生存期和整体生存，并在高危早期乳腺癌患者中将六年存活率提高至87.5%。由于疗效确切、给药方便，全球14万多名患者受益于这一药物。传统上，PARP抑制剂在手术后用作辅助治疗。临床常用的奥拉帕利制剂为口服片剂和胶囊。根据澳大利亚产品说明书，片剂有100 mg和150 mg两种规格，外观为椭圆形双凸片，分别刻有“OP100”和“OP150”。还有50 mg胶囊版本，但由于剂量和生物利用度不同，胶囊与片剂不能按毫克比替换。推荐的成人给药方案为300 mg（两粒150 mg片剂）每日两次，持续至疾病进展，必要时可按不良反应调整剂量。奥拉帕利经口服后吸收迅速，血浆峰浓度一般在服药后1～3小时达到。与食物同时服用会使峰浓度延迟约2小时并可使药物暴露增加约20%。动物研究表明药物不能通过血脑屏障。其分布容积约167 L，血浆蛋白结合率约82%。奥拉帕利主要经肝脏由CYP3A4代谢，随后以代谢物形式从尿液（44%）和粪便（42%）中排出，终末半衰期约11.9小时。

　　临床试验表明，奥拉帕利的常见不良反应包括血液系统抑制和胃肠道症状。BC Cancer药物手册指出，贫血（23%–50%）、白细胞减少（7%–25%）、中性粒细胞减少（8%–27%）、血小板减少（4%–16%）等发生率较高；胃肠道不良反应如恶心、呕吐、腹泻和消化不良较常见，严重度多为1～2级。疲劳、头晕和味觉减退也较频繁。罕见但严重的不良反应包括肺炎、静脉血栓事件以及继发性骨髓增生异常综合征或急性髓性白血病。由于这些风险，在起始治疗前应确保患者血液学指标恢复正常，治疗期间要定期监测血象，出现持续III/IV级骨髓抑制或MDS/AML应停药。禁忌症方面，严重肝功能衰竭（Child‑Pugh C）或严重肾功能损害（肾小球滤过率<30 mL/min）的患者不宜使用奥拉帕利。孕妇、哺乳期妇女及正在接受其他骨髓抑制剂治疗的患者应慎用或禁用。对于已出现严重不良反应并经剂量下调仍不能缓解的患者，应永久停药。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：奥拉帕尼/奥拉帕利(Lynparza/Olaparib)为BRCA/HRR突变相关的癌症患者带来了长期生存的希望

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