儿童高级别胶质瘤，特别是H3K27改变型弥漫性中线胶质瘤，预后极差，中位生存期通常不足18个月。PDGFRA扩增、激活性突变及异常高表达在这类肿瘤中较常见，单细胞研究也显示，高PDGFRA表达与具有增殖和干细胞样特征的肿瘤细胞群有关。因此，PDGFRA长期被认为是具有生物学依据的胶质瘤靶点。阿伐普替尼是一种靶向PDGFRA和KIT的小分子抑制剂，已获批用于部分成人胃肠道间质瘤和系统性肥大细胞增多症，但其在儿童脑肿瘤中的脑内暴露、靶点抑制和安全性尚缺少系统证据。

　　一项研究为PDGFRA靶向治疗提供了较完整的转化证据链。靶点层面，在261例儿童高级别胶质瘤中确认PDGFRA异常频率，并通过转录表达和ecDNA分析补充其生物学基础；药理层面，阿伐普替尼在无细胞激酶实验和多种患者来源细胞中表现出靶点抑制作用；动物层面，药物可以进入脑组织、降低磷酸化PDGFRA并延长三种模型的生存；临床层面，8例同情用药病例中观察到3例影像学缓解。因此，PDGFRA不是仅由计算分析提出的候选靶点，而是获得了细胞、动物和初步患者证据支持。从成药性看，阿伐普替尼具有几个现实优势：它是已经在成人疾病中获批的小分子药物，口服给药，能够进入中枢神经系统，并对部分PDGFRA激活环突变及扩增模型有效。研究还提示KIT与PDGFRA经常共同扩增，阿伐普替尼对二者的双重抑制可能具有价值。不过，PDGFRA在正常少突胶质前体细胞发育和髓鞘形成中也具有重要作用，儿童长期用药的神经发育安全性仍需专门评估。研究的首要局限是临床样本极小。8例患者来自多中心同情用药，既往治疗、疾病阶段、合并用药和给药剂量均不一致，缺少对照组，也不属于预先设定终点的临床试验。病例1是在放疗后以维持方式开始治疗，其完全缓解不能完全排除既往放疗的贡献。影像学缓解仅在7例中评价，因此42%的客观缓解率不应外推至一般PDGFRA异常患者。

　　其次，PDGFRA改变具有明显异质性。扩增、胞外结构域突变、ATP结合区域突变和激活环突变未必具有相同的受体活性及药物敏感性；研究中的部分突变只出现于单个病例，无法据此建立伴随诊断标准。PDGFRA野生型但高表达的肿瘤是否适合用药，论文也没有给出充分临床证据。后续需要在前瞻性研究中按变异类型、拷贝数、KIT共扩增和受体磷酸化状态进行分层。总体而言，PDGFRA从儿童高级别胶质瘤中的常见分子异常，推进为具有脑内药效和初步患者应答证据的治疗靶点。最有分量的证据不是单一缓解率，而是基因组分层、直接信号抑制、脑组织药代、动物生存和患者病灶变化之间形成了相互衔接的证据链。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿伐普替尼/阿伐替尼(Avapritinib)靶向治疗PDGFRA异常儿童高级别胶质瘤的临床研究

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