HER2突变阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）预后不良，与HER2野生型和ALK、EGFR等驱动基因相比，携带HER2突变NSCLC患者的总生存明显更短，这是亟待解决的临床需求[1]。2026年4月《新英格兰医学杂志》（NEJM）公布的BEAMION LUNG-1研究显示，口服高选择性HER2抑制剂宗艾替尼（Zongertinib）用于初治HER2突变晚期NSCLC患者，可实现较高的客观缓解率（ORR），并带来持久的缓解持续时间（DoR）与显著延长的无进展生存期（PFS）。
宗格替尼的作用机制聚焦于调节免疫稳态，它通过选择性抑制ROCK2激酶活性，能够影响下游STAT3信号通路，促进免疫调节性T细胞的功能，同时抑制促炎性辅助性T细胞17的过度活化，从而重塑免疫平衡，在维持移植物抗宿主病所需的免疫重建的同时，减轻过度的炎症反应和对宿主组织的攻击。在一项关键性临床试验中，在移植后与标准预防方案（他克莫司联合甲氨蝶呤）的基础上，加用宗格替尼的患者，在移植后第28天时III-IV级急性移植物抗宿主病的发生率显著低于对照组，展示了其有效的预防潜力。宗艾替尼进入肿瘤细胞后，可选择性结合HER2蛋白胞内的酪氨酸激酶结构域，并与特定位点形成共价结合，从而不可逆地抑制HER2激酶活性。HER2信号受到抑制后，其下游与肿瘤细胞增殖和存活相关的信号传导随之减弱，进而抑制HER2突变驱动的肿瘤细胞生长。宗艾替尼的结构设计还提高了药物对HER2的选择性，对野生型EGFR的抑制相对较弱。由于野生型EGFR广泛存在于皮肤和胃肠道等正常组织中，减少对野生型EGFR的非必要抑制，有助于降低部分与EGFR相关的皮肤及胃肠道毒性风险。
在临床应用中，宗格替尼通常在造血干细胞回输后开始服用，与常规的移植物抗宿主病预防方案（如他克莫司）联合使用，每日口服两次，治疗持续至移植后一定时间。与传统的、以非特异性免疫抑制为主的预防方案相比，宗格替尼的作用更具调节性和选择性，旨在纠正导致移植物抗宿主病的免疫失衡，而非广泛抑制免疫功能，这理论上可能带来更好的疗效和安全性平衡。其主要功能药效是显著降低移植后早期严重急性移植物抗宿主病的发生率和相关死亡率，为患者安全度过移植后的高危期提供保障。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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