KRAS是十分常见的肿瘤驱动蛋白，蛋白表面结构平滑，缺少适合传统小分子药物结合的口袋，长期以来都是新药研发的难点。对于携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者，既往一直缺少针对性靶向方案。索托拉西布是全球首个获批的KRAS G12C不可逆共价抑制剂，依托变构共价抑制的创新思路，让这一经典难成药靶点实现临床可靶向，重塑了该突变亚型患者的治疗格局。

　　KRAS G12C突变使第12位甘氨酸替换为半胱氨酸，这个新增的半胱氨酸残基就是药物发挥作用的关键位点。索托拉西布可以特异性共价结合该残基，同时依靠非共价作用占据邻近的开关II口袋，把KRAS G12C稳定锁定在结合GDP的失活构象，阻止它切换为GTP激活状态，阻断下游MAPK致癌信号通路。这种跳出传统竞争ATP位点思路的变构策略，是KRAS靶向研发的重大突破。该药不良反应整体可控，常见腹泻、肌肉骨骼痛、恶心、转氨酶升高、乏力；间质性肺病属于需要重点警惕、虽发生率不高但风险严重的不良事件。多数不良反应为1～2级，可通过对症支持、剂量调整或者短期停药妥善管理。和化疗不同，它没有典型化疗药高发的血液毒性，适合门诊长期给药，有利于维持患者生活质量。

　　索托拉西布适应症为既往至少经过一线系统治疗后进展、携带KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌，目前是该人群后线治疗的标准方案之一。它推动晚期非小细胞肺癌分子检测清单纳入KRAS G12C，保证不错过潜在获益人群。现阶段，索托拉西布联合免疫、化疗的多项临床试验正在开展，探索前移至一线治疗的可能性，进一步拓展该靶点患者的治疗空间。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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