劳拉替尼是一种强效、可透过血脑屏障的、第三代间变性淋巴瘤激酶(ALK)/ROS1酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，在晚期ALK阳性NSCLC中具有强大的临床活性，包括先前ALK TKIs治疗失败的患者。劳拉替尼已在美国和日本获批用于先前治疗的ALK阳性晚期NSCLC.劳拉替尼起效的分子因素尚未确定，但临床前数据表明，ALK耐药突变可能是经治患者疗效的生物标志物。为确定ALK耐药突变是否可以作为劳拉替尼的预测指标，研究者根据先前TKI治疗和ALK突变状态，评估劳拉替尼的疗效，该结果发表在JCO上。

　　劳拉替尼注册的II期研究共招募228例ALK阳性NSCLC患者，其中30例ALK阳性的初治患者（EXP1）被排除在外，分析其余198例经治的患者（EXP2-5）。其中59例患者既往接受克唑替尼治疗（EXP2-3A），139例患者接受过一种或多种二代ALK TKI治疗（EXP3B-5）。该实验收集198例ALK阳性NSCLC患者的基线血浆和肿瘤组织样本，使用Guardant360分析了ALK突变的血浆DNA.采用针对ALK突变的二代测序方法，对肿瘤组织DNA进行分析。根据ALK突变情况来评估客观反应率、反应时间和无进展生存期。

　　在EXP2-EXP5中使用患者的血浆和组织基因分型检测出许多不同的ALK突变。根据血浆基因分型，最常见的ALK突变是G1202R/del（42%），L1196M（24%），F1174X（24%），G1269A（18%）和I1171X（11%）。根据肿瘤基因分型，最常见的ALK突变是G1202R/del（40%），F1174X（20%），I1171X（13%）和G1269A（13%）。在临床前研究中，所有这些单个ALK耐药突变已被证明对劳拉替尼敏感。在新发肿瘤组织样本中观察到类似的ALK突变谱和频率。值得注意的是，ALK突变的频谱和频率与既往ALK TKI治疗方案相关。对于先前接受克唑替尼的患者亚组（EXP2-EXP3A），最常见的ALK突变是G1269A,F1174X和L1196M.而对于先前接受过一种或多种二代TKI的患者亚组（EXP3B-EXP5），主要的ALK突变是G1202R/del,其在cfDNA和肿瘤组织病例中检出率分别为53%和55%。

　　结果显示，约1/4的患者通过血浆或组织基因分型检测到ALK突变。在对一代TKI克唑替尼耐药的患者（EXP2-EXP3A）中，劳拉替尼在有和无ALK突变患者中的疗效相当（ORR血浆分型：73% vs. 75%；组织分型：73% vs. 74%）， 这提示对于大多数克唑替尼耐药的肿瘤，无论是否检测到ALK突变，劳拉替尼治疗均有疗效。

　　对于一种或多种二代ALK TKI药物治疗失败的患者（EXP3B-EXP5），基于血浆和组织基因分型，ALK突变患者的ORR显着高于无ALK突变患者（血浆分型：62% vs 32%；组织分型：69% vs 27%）。这提示，ALK突变状态可能是二代TKI治疗失败患者对劳拉替尼反应的重要预测因子。根据血浆基因分型的ALK突变患者的中位PFS相当(7.3个月 vs. 5.5个月，HR, 0.81; 95%CI, 0.50-1.31)，但经组织基因分型鉴定的ALK突变患者的中位PFS明显更长(11.0个月 vs. 5.4个月，HR,0.47; 95%CI, 0.27-0.83)。

　　此外，大约1/3的ALK+患者同时存在一种以上的ALK突变，研究还比较了EXP3B-EXP5亚组携带一种或多种ALK突变患者中劳拉替尼的疗效。根据肿瘤基因分型，与具有一个以上ALK突变的患者相比，仅有一个ALK突变的患者中ORR呈现更高的趋势（75% vs 56%）。中位数DOR也较长（24.4个月 vs. 6.1个月）。这些结果表明，在一种或多种二代ALK TKI治疗失败的患者中，ALK耐药突变的数量可能会影响劳拉替尼的疗效，但还需要更大的研究来验证这一发现。

　　与无ALK突变的患者相比，在使用了2代及以上ALK TKIs治疗失败的患者中，劳拉替尼对ALK突变患者的疗效更好。第2代TKI失败后ALK突变的肿瘤基因分型可以识别那些更有可能从劳拉替尼治疗获益的患者。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：劳拉替尼/洛拉替尼(LORLATINIB)一二线治疗非小细胞肺癌均有显着的效果？

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