在医学领域，一些罕见疾病往往因发病率低、研究难度大而给患者带来沉重负担。转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）便是其中之一，而他法米地的出现，为这类患者带来了新的曙光。

　　转甲状腺素蛋白淀粉样变性是一种由于转甲状腺素蛋白（TTR）异常折叠并形成淀粉样沉积物，进而在全身多个组织和器官中沉积的疾病。TTR主要由肝脏产生，正常情况下以稳定的四聚体形式存在，发挥运输甲状腺素和视黄醇结合蛋白-视黄醇复合物的功能。但在某些遗传因素（如特定基因突变）或衰老等因素影响下，TTR四聚体变得不稳定，解离成单体。这些单体错误折叠后相互聚集，形成不可溶性的淀粉样纤维，逐渐在心脏、神经、肾脏等组织中沉积，导致器官功能障碍。

　　ATTR主要分为两种类型：遗传性家族性淀粉样心肌病（ATTR-CM）和家族性淀粉样多发性神经病（ATTR-PN），此外还有野生型运甲状腺素蛋白淀粉样变性（以前称为老年性系统性淀粉样变性）。ATTR-CM患者主要表现为进行性心力衰竭，心脏舒张功能受限，心肌肥厚，严重影响心脏泵血功能；ATTR-PN患者则以对称性、由肢体远端向近端进展的神经功能障碍为主要特征，累及运动、感觉及自主神经，常伴有疼痛、感觉异常、肌肉无力等症状，同时也可能伴有心脏、肾脏、眼部等其他脏器受损。这两种疾病严重影响患者的生活质量，且预后较差，在他法米地出现之前，缺乏有效的治疗手段。

　　他法米地作为一种转甲状腺素蛋白（TTR）的选择性稳定剂，其作用机制精准且独特。他法米地能够在甲状腺素结合位点与TTR紧密结合，这种结合方式就如同给TTR四聚体加上了稳固的“保护锁”，稳定了四聚体的结构，大大减缓了其分解成单体的速度。由于单体的产生是淀粉样变性过程中的限速步骤，他法米地通过抑制这一关键环节，有效减少了错误折叠的单体数量，进而从根源上阻止了淀粉样纤维的形成和沉积。这一作用机制就像是在疾病发展的链条上找到了关键的“制动点”，使得疾病的进展得到有力控制，为患者的身体组织和器官提供了保护，避免进一步受到淀粉样沉积物的损害。

　　在针对ATTR-PN的临床试验中，研究人员开展了一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。该研究招募了众多携带特定突变（如V30M突变）且主要处于Ⅰ期疾病的ATTR-PN患者。在18个月的治疗观察期内，给予患者20mg他法米地葡甲胺每日一次口服治疗。结果显示，接受他法米地治疗的患者在下肢神经病变损伤评分（NIS-LL）方面，相较于安慰剂组有显著改善，更多接受他法米地治疗的患者出现NIS-LL应答（NIS-LL变化小于2分）。同时，在诺福克生活质量-糖尿病神经病变（Norfolk QOL-DN）评分中，患者报告的总生活质量评分（TQOL）也得到了明显提升。此外，大神经纤维功能（神经传导、振动阈值和心率对深呼吸的反应-HRDB）、小神经纤维功能（热痛和冷阈值及HRDB）综合评分以及利用改良的体重指数（mBMI-BMI乘以血清白蛋白(单位为g/L)）进行的营养评估等次要终点指标，均证明他法米地治疗与安慰剂相比，能够显著减少神经功能恶化并改善营养状况。在后续开放标签扩展研究中，接受延长期12个月每日一次20mg他法米地治疗的患者，NIS-LL的变化率与之前双盲18个月期间接受他法米地治疗的患者相似，进一步证实了他法米地长期治疗的有效性和稳定性。

　　针对ATTR-CM患者，一项大规模的双盲、安慰剂对照、随机3组研究在441例野生型或遗传性ATTR-CM患者中展开。该研究对不同剂量的他法米地（20mg和80mg）与安慰剂进行对比评估。初步汇总分析显示，他法米地治疗组的全因死亡率和心血管相关的住院率均显著降低（p=0.0006）。在进一步的详细分析中，与安慰剂组相比，他法米地治疗将全因死亡率降低了约20%，全因住院率降低了32%（p＜0.0001）。在各个亚组分析中，无论是野生型亚组还是遗传型亚组，以及纽约心脏协会（NYHA）心功能分级为I、II、III级的患者亚组，他法米地均表现出降低全因死亡风险的作用。例如，在野生型亚组中，死亡风险降低29%（HR=0.71，95%CI:0.474-1.052）；在遗传型亚组中，死亡风险降低31%（HR=0.69，95%CI:0.408-1.167）。同时，在6分钟步行试验（6MWT）中，他法米地治疗组患者的活动能力以及在堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ）评价的患者生活质量各个方面的降低表现出一致的减少，这充分表明他法米地不仅能降低死亡率和住院率，还能显著改善患者的生活质量和活动能力。而且，在整个研究过程中，他法米地的耐受性良好，安全性与安慰剂相当。

　　他法米地作为治疗ATTR的创新药物，为患者带来了显著的临床益处。其独特的作用机制、良好的临床试验效果以及相对可接受的安全性，使其成为ATTR治疗领域的重要突破。然而，如同所有药物一样，在使用过程中需要严格遵循医嘱，密切关注不良反应，以确保患者能够安全有效地从治疗中获益。未来，随着对他法米地研究的不断深入，有望进一步优化治疗方案，为更多ATTR患者带来更好的生活质量和生存希望。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：氯苯唑酸葡胺/他法米地(TAFAMIDIS)为转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病的治疗开辟新法

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