骨髓纤维化（MF）是一种由于骨髓造血组织中胶原纤维增生，导致骨髓造血功能逐渐衰竭的骨髓增生性疾病。其可分为原发性骨髓纤维化（PMF）及继发性骨髓纤维化（SMF），后者多由真性红细胞增多症、原发性血小板增多症等疾病进展而来。MF属于罕见病，全球发病率约为（0.4-2.5）/100万人，我国发病率约2/100万人。发病年龄多在50-70岁间，也可见于婴幼儿，男性略高于女性。患者常表现为严重的血细胞计数减少（如贫血、血小板减少症）、全身症状（如疲劳、夜间盗汗、骨痛）以及脾脏肿大等。MF自然病程为3-5年，晚期可出现骨髓衰竭，少数患者会转化为急性白血病。目前，MF的治疗手段主要包括常规治疗、造血干细胞移植及靶向药物治疗。造血干细胞移植是唯一可能治愈MF的方法，但存在局限性大、成功率低等问题；常规治疗只能缓解症状，无法根治疾病。
贫血是MF患者常见且严重的并发症，大约40%的患者在确诊时患有中度到重度贫血，几乎所有患者都会在疾病进展过程中出现贫血症状。贫血不仅严重影响患者的生活质量，还会导致治疗中断，预后不佳，生存期大大缩短。因此，改善贫血状况是MF治疗中的关键环节。
莫洛替尼（Momelotinib）作为一款创新药物，为MF患者带来了新的希望。它是一种强效、选择性、口服生物利用度高的Janus激酶1（JAK1）、Janus激酶2（JAK2）、激活素受体1型（ACVR1）/ALK2抑制剂。其独特的作用机制使其在治疗MF方面展现出显著优势。一方面，通过抑制JAK1和JAK2，莫洛替尼能够阻断JAK-STAT信号通路的异常激活，减少促炎细胞因子的产生，从而有效改善MF患者的全身症状和脾肿大问题。另一方面，莫洛替尼能够抑制ACVR1（位于肝细胞表面的蛋白，与铁调素的控制有关）。在骨髓纤维化中，铁调素过度表达会导致贫血，而莫洛替尼能抑制肝脏ALK2介导的铁调素表达，动员细胞内的铁进入血液，刺激红细胞生成，进而改善骨髓纤维化相关的贫血症状。这一作用机制与其他JAK抑制剂有所不同，使其在治疗伴有贫血的MF患者时具有独特的优势。
在MOMENTUM试验中，这是一项全球、多中心、随机、双盲的III期临床试验，比较了莫洛替尼与达那唑在JAK抑制剂治疗后贫血的MF患者中的疗效。研究人员将每日200mg的莫洛替尼（130名患者）和每日600mg的达那唑（65名患者）进行对比。结果显示，治疗24周时，莫洛替尼组达到总体症状评分（TSS）较基线改善超过50%的患者比例为25%，而对照组达那唑组仅为9%，差异具有统计学意义（P=0.0095）。在不依赖输血的患者比例方面，莫洛替尼组为31%，达那唑组为20%（P=0.0064）。在脾脏体积减少超过35%的患者比例上，莫洛替尼组为23%，达那唑组仅为3%（P=0.0006）。此外，在治疗期间，莫洛替尼组35%的患者都没接受输血，而达那唑组只有17%（优势比（OR），2.7；P=0.0107）。这表明莫洛替尼在输血独立性、症状缓解率以及缩小脾脏体积等方面均显著优于达那唑。
SIMPLIFY-1试验是一项国际性、多中心、双盲、随机3期试验，旨在评估莫洛替尼与芦可替尼在未接受JAKi治疗的PMF或真性红细胞增多症后或原发性血小板增多症后骨髓纤维化患者中的疗效和安全性。在第24周评估中，莫洛替尼组的脾脏反应率（脾脏体积缩小≥35%，SRR≥35%）为50%（3/6），略高于芦可替尼组的44.4%（4/9）。莫洛替尼组在症状评分改善（总体症状评分降低≥50%，TSS≥50%）和输血独立性（TI）方面表现更优（33.3%vs.0%；83.3%vs.44.4%），且血红蛋白水平更稳定（平均10.6 g/dL vs.9.5 g/dL）。至第48周，换用莫洛替尼的患者脾脏反应率提升至55.6%（5/9），且血红蛋白显著改善（从9.5升至11.6 g/dL），而持续使用莫洛替尼的患者指标保持稳定。这说明莫洛替尼在未接受JAK抑制剂治疗的MF患者中，在减少脾脏体积、改善症状以及贫血管理方面具有良好的疗效，且在长期治疗中能维持甚至提升治疗效果。
莫洛替尼的推荐剂量为200mg，每日一次口服，可与食物同服或单独服用。如果错过一剂，应在第二天服用下一剂预定剂量。对于严重肝功能损害（Child-Pugh C级）的患者，推荐起始剂量为150mg，每日一次口服。轻度或中度肝功能损害的患者不建议调整剂量。
莫洛替尼的疗效在多项临床试验中得到了充分验证。其中，关键性临床3期试验MOMENTUM以及SIMPLIFY-1临床3期试验中成人贫血患者亚群的数据，为其获批上市提供了有力支持。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：莫洛替尼(MOMELOTINIB/OJJAARA)主要适用于骨髓纤维化等血液疾病疗效显著
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