T细胞耗竭对免疫检查点抑制剂(ICB)和嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞免疫疗法的功效提出了重大挑战。为了解决这个问题，我们生成了功能低下的CAR-T细胞来模仿疲惫状态。通过使用该模型筛选食品和药物管理局(FDA)批准的小分子库，我们确定米替福辛是一种有效的分子，可以以不依赖于PD-1/PD-L1的方式恢复CAR-T细胞受损的功能。令人印象深刻的是，在PD-1抗体治疗无效的最终疲惫状态下，米替福新仍然增强CAR-T细胞活性。单细胞测序分析表明，米替福辛治疗显着增加了效应细胞的数量。从机制上讲，米替福辛可改善功能低下的CAR-T细胞中受损的糖酵解和氧化磷酸化。在同种异体和同基因肿瘤模型中，米替福辛均能有效增强CAR-T细胞和T细胞的实体瘤清除能力，显示出其作为有效免疫治疗药物的潜力。

　　研究目标：通过筛选FDA批准的小分子药物，寻找能够改善功能衰竭的CAR-T细胞的候选药物，最终发现Miltefosine能够恢复CAR-T细胞的功能，提升其代谢活动创新点首次发现米替福新能够通过恢复糖酵解代谢和葡萄糖摄取来提升CAR-T细胞的功能，进而增强免疫效应，特别是在实体肿瘤的治疗中。提出了通过改善T细胞的生物能量状态，作为提升免疫疗法效果的策略。通过建立CAR-T细胞衰竭模型，展示了FDA批准药物的再利用潜力，为癌症免疫疗法提供了新的思路。该研究主要集中在小鼠模型中，尚未大规模验证其在人体中的效果。Miltefosine对其他类型免疫细胞的作用尚未深入探讨。目前缺少对Miltefosine分子机制的详细解读，未来可以进一步研究它对代谢途径的具体影响。

　　研究内容：数据米替福新显著提高了CAR-T细胞的糖酵解代谢和葡萄糖摄取，同时增强了T细胞的免疫功能，尤其是在治疗实体肿瘤方面。通过动物实验（小鼠模型），Miltefosine显示出对固体肿瘤的治疗效果，增强了CAR-T细胞的抗肿瘤活性。建立了CAR-T细胞衰竭模型，通过这个模型筛选了多个FDA批准的药物。采用了细胞生物学、代谢学分析和流式细胞术等多种技术来评估Miltefosine对T细胞功能和代谢状态的影响。体外实验：Miltefosine对糖酵解代谢、葡萄糖摄取、细胞能量状态等指标进行了分析。体内实验：在小鼠中评估了Miltefosine对CAR-T细胞在实体肿瘤治疗中的效果，显著提高了CAR-T细胞的肿瘤抑制作用。结论Miltefosine能有效恢复功能衰竭CAR-T细胞的代谢功能，并增强其在抗肿瘤中的效能，展示了其作为免疫疗法增强剂的潜力。详情请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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