在肺癌的驱动基因版图里,KRAS突变曾是最棘手的“不可成药”靶点——约13%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者携带KRAS G12C突变,这类突变会让KRAS蛋白持续激活,驱动肿瘤不受控生长,但由于蛋白表面光滑、缺乏传统药物的结合位点,科学家曾认为它“无法被靶向”。索托拉西布的出现,彻底改写了这一认知。其核心创新在于设计了一种能精准结合KRAS G12C“失活态”的小分子药物,通过共价键牢牢锁住突变蛋白,强制它保持“关闭”状态,从而阻断下游RAS/MAPK等促癌信号通路的传导。这种“锁定失活态”的机制,像给失控的开关套上了“固定器”,让KRAS G12C无法再激活肿瘤细胞增殖。
适用症状上,索托拉西布主要用于治疗携带KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者,无论是否接受过化疗、免疫治疗或其他靶向治疗。这类患者因传统药物对KRAS无效,疾病常快速进展,急需能针对性阻断突变的新药。使用方法为口服给药,每日一次,推荐剂量960mg(整粒吞服,无需掰分),食物不会影响药物吸收,生物利用度约89%,患者依从性高。药物主要通过肝脏CYP3A4酶代谢,中重度肝功能不全者需调整剂量,但轻中度异常者仍可安全使用。
索托拉西布功能药效的关键数据来自临床试验:针对接受过至少一种系统性治疗的KRAS G12C突变患者,索托拉西布治疗的客观缓解率(ORR)达41%,中位无进展生存期(PFS)6.8个月,较标准化疗的3.9个月显著延长。与免疫治疗对比,PD-1抑制剂对KRAS G12C突变的ORR仅15%-20%,且易因肿瘤微环境的抑制作用失效;索托拉西布则直接攻击突变的“源头”,肿瘤缩小更明显,疾病控制率(DCR)达84%。
临床曾收治一位60岁男性患者,确诊KRAS G12C突变肺癌后,先后接受化疗和PD-1抑制剂治疗,均因肿瘤进展停药。复查显示肺部病灶从4cm增至6cm,伴有胸腔积液。换用索托拉西布口服治疗,8周复查时,肺部病灶缩小40%,胸腔积液减少,咳嗽、气喘症状明显缓解,至今已维持治疗12个月,生活质量保持稳定。这一案例直观体现了其对“不可成药”突变的突破性疗效。
KRAS G12C突变曾被视为肺癌靶向治疗的“禁区”,索托拉西布通过创新的共价结合机制,为这部分患者打开了靶向治疗的大门。随着对其耐药机制的深入研究,未来或能与MEK抑制剂、化疗等方式联合,进一步延长患者生存期,让更多“无药可用”的KRAS突变患者重获精准治疗的机会。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:索托拉西布(LUMAKRAS/SOTORASIB)能够为KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者带来切实的生存获益
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