在癌症治疗领域，针对肿瘤细胞DNA损伤修复缺陷的合成致死策略取得了显著进展。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶是细胞中一种用于修复DNA单链断裂的关键酶。当这种酶的功能被抑制时，DNA单链断裂会积累并在DNA复制时转化为更具毒性的双链断裂。对于同源重组修复功能正常的细胞，它们可以通过另一条备用通路来修复这些双链断裂，从而存活下来。然而，对于携带乳腺癌易感基因等导致同源重组修复缺陷的肿瘤细胞，这条备用通路失灵，无法有效修复双链断裂，从而导致细胞死亡。他拉唑帕尼正是利用这一原理，它是一种高效、选择性的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂。通过强力抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的活性，他拉唑帕尼在具有同源重组修复缺陷的肿瘤细胞中诱发了大量的DNA双链断裂，而肿瘤细胞无法修复这些损伤，最终走向死亡，这种现象即“合成致死”。

　　他拉唑帕尼的适应症与特定基因状态紧密相连。它适用于治疗携带有害或疑似有害生殖系乳腺癌易感基因突变的、人类表皮生长因子受体2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌成年患者。此外，也用于治疗携带有害或疑似有害生殖系乳腺癌易感基因突变、且既往接受过一线以上化疗的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的成人患者。关键临床试验数据证实了其疗效。在乳腺癌的试验中，对于既往接受过化疗的生殖系乳腺癌易感基因突变、人类表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌患者，他拉唑帕尼与医生选择的单药化疗相比，显著延长了中位无进展生存期。在卵巢癌的试验中，对于既往接受过两线及以上化疗的生殖系乳腺癌易感基因突变晚期卵巢癌患者，他拉唑帕尼也显示出优于标准化疗的无进展生存获益。

　　该药物为口服胶囊，推荐剂量为每次1毫克，每日一次。为帮助吞咽，胶囊可打开，将内容物与一汤匙室温的柔软食物（如苹果酱、酸奶）混合后立即吞服，不可咀嚼。治疗应持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性。他拉唑帕尼最常见的不良反应包括疲劳、恶心、贫血、淋巴细胞减少、呕吐、食欲下降、腹泻、血小板减少等。与其他聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂类似，需要特别关注血液学毒性，尤其是贫血、中性粒细胞减少和血小板减少，治疗初期需频繁监测血常规。此外，虽然罕见，但骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病是潜在的严重风险，需在整个治疗期间保持警惕。也可能出现乏力、头痛、关节痛等。

　　从功能药效分析，他拉唑帕尼是“合成致死”策略的成功实践者之一。它通过精准利用肿瘤细胞的DNA修复缺陷，选择性地杀死乳腺癌易感基因突变的癌细胞，而对正常细胞影响相对较小。每日一次的给药方式也为患者提供了便利。在临床实践中，它为难治性的生殖系乳腺癌易感基因突变乳腺癌和卵巢癌患者提供了重要的靶向治疗选择，尤其对于已经过多线化疗的患者，延长了无进展生存期。

　　将他拉唑帕尼与其他同类药物及治疗方案对比，其特点在于其高效的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶捕获能力。临床前研究显示，他拉唑帕尼在抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶酶活性方面效力很强。在临床应用中，与其他聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂如奥拉帕利、尼拉帕利相比，它们都基于相同的“合成致死”原理，主要适应症都涵盖生殖系乳腺癌易感基因突变的乳腺癌和卵巢癌，疗效数据各有千秋，不良反应谱也类似（均以血液学毒性为主）。选择哪一种药物通常取决于具体的适应症范围、临床试验数据支持、给药方案和不良反应管理考虑。与化疗相比，他拉唑帕尼等聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂是口服靶向药物，其不良反应主要是骨髓抑制和胃肠道反应，但通常避免了化疗常见的脱发、严重的神经毒性等，为患者提供了不同的治疗体验。与作用于不同通路的其他靶向药（如针对人类表皮生长因子受体2、血管内皮生长因子的药物）相比，他拉唑帕尼专门针对具有同源重组修复缺陷的肿瘤，适用人群由特定的生物标志物（乳腺癌易感基因突变）定义。总而言之，他拉唑帕尼是一种高效的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂，通过“合成致死”效应，用于治疗携带生殖系乳腺癌易感基因突变的人类表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌和晚期卵巢癌。它代表了基于生物标志物的精准治疗，为这部分患者提供了重要的口服靶向治疗选择。治疗期间需重点监测和管理血液学毒性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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