在癌症治疗领域，针对特定分子靶点的精准药物正不断拓展治疗边界。贝组替凡（Belzutifan）作为全球首个选择性小分子缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）抑制剂，通过独特的作用机制为多种难治性肿瘤提供了新方案。其原研企业为美国默克公司（Merck&Co），自2021年获批以来，已在全球多地陆续上市，中文商品名为“维利瑞”。
一、适应症覆盖：多瘤种的精准治疗
贝组替凡凭借对HIF-2α的靶向抑制，目前获批用于三类特定患者群体，覆盖罕见病及常见难治性肿瘤：
1.希佩尔·林道综合征（VHL病）相关肿瘤
适应人群：VHL病成人患者（无需立即手术）。
相关肿瘤类型：与VHL基因突变相关的肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）。
VHL病是一种罕见的常染色体显性遗传病，因VHL蛋白功能缺失导致HIF-2α异常积累，进而驱动多器官肿瘤发生。贝组替凡通过抑制HIF-2α通路，可同时控制多种肿瘤进展，为这类患者提供了“一药多效”的治疗可能。
2.晚期肾细胞癌（RCC）
适应人群：既往接受过程序性死亡受体-1（PD-1）或程序性死亡配体-1（PD-L1）抑制剂（免疫治疗）及血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（VEGF-TKI）（靶向治疗）后进展的、含透明细胞成分的晚期RCC成人患者。
这类患者通常已对一线免疫及靶向治疗耐药，贝组替凡通过全新靶点（HIF-2α）发挥作用，为后线治疗提供了关键选择。
3.嗜铬细胞瘤或副神经节瘤（PPGL）
适应人群：12岁及以上儿童及成人患者的局部晚期、不可切除或转移性嗜铬细胞瘤或副神经节瘤。
该适应症突破了年龄限制，为儿童及成人难治性PPGL患者提供了靶向治疗机会。
二、作用机制：靶向HIF-2α，切断肿瘤“缺氧保护”
贝组替凡的核心机制是选择性抑制缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）——这是肿瘤在缺氧环境中存活与增殖的关键调控因子。
正常情况下，细胞内的HIF-2α在氧气充足时会被VHL蛋白标记并通过泛素-蛋白酶体途径降解；但当VHL蛋白功能缺失（如VHL病）或肿瘤处于缺氧微环境时，HIF-2α会稳定积累并转移至细胞核，与HIF-1β结合形成转录复合物，激活下游一系列与细胞增殖、血管生成及肿瘤生长相关基因的表达（如VEGF、促红细胞生成素等），从而促进肿瘤进展。
贝组替凡通过直接与HIF-2α结合，在缺氧或VHL蛋白功能受损的条件下，阻断HIF-2α与HIF-1β的相互作用，进而抑制其靶基因的转录与表达，切断肿瘤的“缺氧保护”信号通路。临床前研究显示，贝组替凡在小鼠肾细胞癌异种移植模型中表现出显著抗肿瘤活性，验证了其机制的有效性。
三、总结
贝组替凡（维利瑞）作为全球首个HIF-2α抑制剂，通过精准靶向缺氧信号通路，为VHL病相关肿瘤、免疫/靶向耐药性晚期肾细胞癌及难治性嗜铬细胞瘤/副神经节瘤患者提供了突破性治疗选择。其从美国到全球的获批历程，以及覆盖多瘤种、多年龄层的适应症，标志着精准医疗在肿瘤治疗中的进一步深化。对于临床医生和患者而言，了解其作用机制与适应症特点，有助于更好地把握这一创新药物的治疗价值。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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