在IgA肾病（IgAN）的治疗中，传统策略长期围绕“免疫抑制”或“血压控制”展开，但近年研究揭示：即使免疫复合物沉积无法完全清除，若能稳定肾小球滤过屏障的结构与功能，仍可显著延缓肾功能恶化。司帕生坦（Sparsentan）正是基于这一理念开发的首个双重受体拮抗剂——它不干预抗体生成或补体激活，而是直接作用于肾小球足细胞与内皮细胞上的两个关键受体：内皮素A型受体（ETA）和血管紧张素II 1型受体（AT1），从血流动力学与细胞骨架稳定性两个维度保护滤过屏障。
肾小球滤过屏障由内皮细胞、基底膜和足细胞构成，其中足细胞的裂孔隔膜是防止白蛋白漏出的最后一道防线。在IgAN中，持续的免疫沉积虽为始动因素，但后续的血流动力学压力（如肾小球内高压）和细胞毒性介质（如内皮素-1、血管紧张素II）才是导致足细胞脱落和蛋白尿加剧的直接推手。内皮素-1通过ETA受体诱导足细胞肌动蛋白骨架重排、凋亡及黏附丧失；血管紧张素II则通过AT1受体收缩出球小动脉，升高肾小球内压，并促进氧化应激与纤维化。两者协同破坏滤过屏障完整性。
司帕生坦的独特价值在于同时阻断这两条通路。其分子结构经优化，对ETA和AT1受体均具高亲和力，而对ETB受体（具有清除内皮素和释放NO的保护作用）几乎无活性，从而保留有益信号。临床研究显示，在治疗36周时，司帕生坦组患者24小时尿蛋白排泄量较基线下降约48%，显著优于单用ARB（血管紧张素II受体阻滞剂）的对照组。更重要的是，这种蛋白尿减少在早期（12周）即显现，并随时间持续加深，提示其对滤过屏障具有结构性保护效应，而非仅暂时性血流动力学调节。
安全性方面，司帕生坦最需关注的是肝酶升高风险。因其化学结构含联苯四唑类似物，曾有罕见但严重的药物性肝损伤报告，故用药前及治疗初期需严格监测肝功能。此外，由于双重阻断肾素-血管紧张素系统与内皮素通路，可能出现低血压、高钾血症或肾小球滤过率短暂下降，但多数为轻度且可逆。目前建议起始剂量较低，逐步滴定以平衡疗效与耐受性。
值得注意的是，司帕生坦的获益不依赖于免疫抑制，因此适用于不愿或不能使用糖皮质激素的患者。在一项关键试验中，即使排除激素使用者，其蛋白尿降幅仍显著优于ARB单药。这标志着IgAN治疗从“源头清除”向“终端防护”的范式拓展——即便病因未除，只要屏障稳固，疾病进展即可延缓。
从更广视角看，司帕生坦代表了一种“肾小球中心主义”的治疗逻辑：将肾小球视为一个需要力学与生化双重稳态维持的微器官，而非被动承受免疫攻击的受害者。这种思路可能适用于其他以蛋白尿为特征的慢性肾病，如局灶节段性肾小球硬化（FSGS）。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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