细胞在生命周期中会持续面临导致DNA损伤的因素。机体具备多种DNA修复机制以纠正这些损伤，维护基因组稳定性。其中，同源重组修复（HRR）是修复DNA双链断裂的关键途径之一，BRCA1和BRCA2蛋白在此过程中发挥核心作用。部分乳腺癌及其它肿瘤的发生与BRCA1或BRCA2基因的功能缺失性突变有关。这些突变导致肿瘤细胞的同源重组修复功能缺陷，使其对其他DNA修复通路产生依赖性以维持生存。

　　PARP（多聚ADP核糖聚合酶）是参与单链DNA损伤修复的重要酶类。在BRCA1/2功能正常的细胞中，即使PARP被抑制，细胞仍可通过同源重组途径修复DNA损伤。但在BRCA1/2缺陷的细胞中，PARP抑制会导致单链损伤无法修复，进而转化为双链断裂。由于同源重组修复亦存在缺陷，这些双链断裂难以修复，最终导致细胞死亡。这种在特定基因缺陷背景下，抑制另一条修复通路导致细胞死亡的现象，被称为“合成致死”。

　　他拉唑帕尼是一种强效的PARP1和PARP2抑制剂。通过抑制PARP酶活性，它阻碍了DNA单链断裂的修复。更重要的是，他拉唑帕尼能够将PARP酶捕获在DNA损伤位点，形成物理屏障，进一步干扰DNA复制和修复过程。在携带BRCA1/2突变的肿瘤细胞中，这种双重抑制效应导致DNA损伤大量累积，超过细胞的耐受阈值，从而诱发肿瘤细胞凋亡。

　　他拉唑帕尼获批用于治疗患有生殖系或体系BRCA1/2基因突变的HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。确诊患者是否适用此药，必须通过经批准的BRCA基因突变检测方法进行确认。该检测需在具有相关资质的专业实验室完成。

　　他拉唑帕尼推荐剂量为每日一次，空腹或随餐口服。治疗应在具备处理此类疾病经验的专科医师指导下进行。鉴于治疗过程中可能出现血液学毒性（如贫血、血小板减少、中性粒细胞减少）及其他不良反应（如疲劳、恶心、呕吐、脱发等），需定期监测全血细胞计数和患者的整体状况，并根据不良反应情况进行相应的剂量调整或暂停治疗。

　　他拉唑帕尼的临床应用体现了基于肿瘤分子特征进行精准治疗的原则。它通过利用BRCA1/2缺陷肿瘤细胞的DNA修复障碍，实现对其的选择性杀伤。严格的患者筛选是确保疗效的前提。未来的研究方向将继续探索其在其他具有相似DNA修复缺陷的肿瘤类型中的应用，以及优化与其他治疗手段的联合策略。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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