在胃肠道间质瘤（GIST）的靶向治疗中，伊马替尼是标准一线用药，但多数患者在2–3年内出现进展。进展常由KIT基因继发突变驱动，其中外显子17的D816V、D820Y、A829P等突变尤为棘手——这些突变位于KIT激酶的“激活环”，导致受体持续处于活性构象，并显著降低伊马替尼与ATP结合口袋的亲和力。传统二代TKI（如舒尼替尼、瑞戈非尼）对此类突变抑制能力有限，患者面临治疗真空。

　　阿伐普替尼（Avapritinib）的设计初衷正是针对这一特定耐药谱。它是一种强效、高选择性的小分子酪氨酸激酶抑制剂，对KIT外显子17突变（尤其是D816V）的IC50值比对野生型KIT低约100倍，且对PDGFRA D842V突变同样高度敏感。其结构经过优化，可适应激活环突变引起的构象变化，深入结合变形后的ATP口袋，并形成稳定氢键网络，从而实现持久抑制。

　　关键II期NAVIGATOR研究证实了其临床价值。在既往接受过≥3线治疗（含伊马替尼）、携带KIT外显子17突变的晚期GIST患者中，阿伐普替尼单药客观缓解率（ORR）达23%，中位缓解持续时间（DoR）超过2年，中位无进展生存期（PFS）为5.6个月。更值得注意的是，在PDGFRA外显子18 D842V突变患者中（该突变对伊马替尼原发耐药），ORR高达86%，成为首个获批用于该亚型的靶向药。

　　给药为每日一次口服，推荐起始剂量为300 mg。但需注意：中枢神经系统毒性（如认知障碍、幻觉、言语障碍）是其区别于其他GIST TKI的突出风险，发生率约30%–40%，多为1–2级，但部分患者需减量或暂停。因此，起始剂量并非固定，而应基于基线神经功能状态个体化调整；老年或有脑血管病史者建议从200 mg起始。

　　安全性方面，除CNS事件外，常见不良反应包括贫血、疲劳、恶心和外周水肿。与伊马替尼不同，其心脏毒性（如QT延长、心衰）和甲状腺功能异常发生率较低。由于主要经CYP3A4代谢，需避免与强效诱导剂联用。

　　目前，阿伐普替尼已获批用于：

　　携带PDGFRA外显子18 D842V突变的不可切除或转移性GIST（一线）；

　　既往接受过伊马替尼及至少一种其他TKI、且携带KIT外显子17突变的晚期GIST（四线及以上）。

　　它不适用于KIT外显子9、11等常见初发突变的一线治疗，亦不推荐用于无明确靶点突变的患者。

　　从治疗演进看，阿伐普替尼代表了一种“突变分层驱动”的精准模式：不是按疾病分期或组织学类型用药，而是依据驱动突变的具体密码子位置决定是否启用。这种策略极大提升了疗效预测性，但也要求检测必须覆盖KIT外显子17和PDGFRA外显子18——常规NGS panel若遗漏这些区域，将导致误判。

　　阿伐普替尼的价值，在于填补了一个高度特异、却曾完全无药的治疗缺口。它不是广谱GIST药物，而是为携带特定字母组合（如D816V、D842V）的患者定制的“分子钥匙”。在精准肿瘤学时代，真正的进步往往不在于覆盖更广，而在于锁得更准。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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