急性髓系白血病这一高度异质性的血液肿瘤治疗中，针对异柠檬酸脱氢酶1特定点突变的开创性口服抑制剂，为携带该突变的患者提供了一种通过诱导分化而非细胞毒作用实现缓解的革命性治疗途径。拓舒沃是一种强效、高选择性的口服突变型异柠檬酸脱氢酶1抑制剂。在健康细胞中，异柠檬酸脱氢酶1催化异柠檬酸转化为α-酮戊二酸，这是一个正常的代谢步骤。然而，当该基因发生特定氨基酸位点的突变时，突变酶会获得一种全新的功能，将α-酮戊二酸转化为致癌代谢物。这种代谢物在细胞内异常积累，可竞争性抑制一系列依赖α-酮戊二酸作为辅因子的双加氧酶，其中包括负责DNA去甲基化的酶。这导致基因组出现异常的高甲基化状态，关键的分化和肿瘤抑制基因被沉默，从而阻断骨髓细胞的正常成熟过程，导致细胞停滞在未分化的原始阶段，最终引发白血病。拓舒沃的作用机制正是高度选择性地与突变型异柠檬酸脱氢酶1的活性位点结合，抑制其产生致癌代谢物的新活性，从而降低该代谢物水平，解除对DNA去甲基化酶的抑制，使异常甲基化模式得以部分逆转，被阻滞的未成熟白血病细胞因此能够重新启动分化程序，逐步成熟为功能性的血细胞，并最终走向凋亡。
依维替尼最初被批准用于治疗经检测确认携带易感异柠檬酸脱氢酶1突变的复发或难治性急性髓系白血病成人患者，后续其适应症也扩展至新诊断的、因年龄或合并症不适合接受强诱导化疗的急性髓系白血病患者。使用前必须通过经过验证的方法检测突变状态。给药方式为每日一次或两次口服，需持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。关键性一期临床试验在难治复发患者中取得了突破性成果。数据显示，在携带异柠檬酸脱氢酶1突变的复发或难治性急性髓系白血病患者中，拓舒沃单药治疗的完全缓解率加完全缓解伴部分血液学恢复的比率为30.4%，总体缓解率为41.6%。获得完全缓解或完全缓解伴部分血液学恢复的患者，其中位缓解持续时间为8.2个月。由于其通过分化起效，骨髓抑制相对较轻。最常见的不良反应包括疲劳、关节痛、腹泻、呼吸困难、水肿等，分化综合征是其独特且需积极识别和管理的严重不良反应。
在依维替尼获批之前，对于携带异柠檬酸脱氢酶1突变的复发或难治性患者，主要依赖于挽救性化疗，疗效有限且伴随显著的毒性。拓舒沃是全球首个针对该突变的口服靶向药，它的出现完全改变了这部分患者的治疗格局。与传统的细胞毒性化疗不同，它代表了一种全新的“分化治疗”范式。与靶向异柠檬酸脱氢酶2的恩西地平相比，两者分别针对急性髓系白血病中不同的代谢相关突变，但共享相似的作用原理——即通过抑制突变酶活性来逆转表观遗传异常。拓舒沃的口服给药方式为患者提供了极大的便利，使得治疗可以在门诊进行。虽然单药缓解率并非百分百，但它为这部分难治性患者带来了前所未有的、可能获得持续缓解的机会，并且为不适合强化疗的新诊断老年患者提供了新的联合治疗方案基础。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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