在罕见的希佩尔-林道综合征相关肿瘤的治疗中，一种首创性的口服缺氧诱导因子2α抑制剂，通过直接靶向疾病的根本分子缺陷，为控制肾细胞癌、中枢神经系统血管母细胞瘤等多种相关肿瘤的生长提供了首个系统性治疗选择。贝组替凡是一种口服的、强效、高选择性的缺氧诱导因子2α小分子抑制剂。希佩尔-林道综合征是一种常染色体显性遗传病，由希佩尔-林道肿瘤抑制基因的胚系突变引起。该基因编码的蛋白是缺氧诱导因子α亚基的E3泛素连接酶复合体的关键组分，负责在常氧条件下标记缺氧诱导因子α（特别是缺氧诱导因子2α）以便其被蛋白酶体降解。当希佩尔-林道基因失活突变时，缺氧诱导因子2α无法被正常降解，即使在氧气充足的情况下也会异常积累，并与缺氧诱导因子1β形成二聚体，转入细胞核，激活一系列与细胞增殖、血管生成、代谢重编程相关的靶基因转录，从而驱动多种良性及恶性肿瘤的发生和发展。维利瑞的作用是直接与缺氧诱导因子2α结合，干扰其与缺氧诱导因子1β的二聚化，或阻碍其与共激活因子的结合，从而阻断缺氧诱导因子转录复合物的形成及其下游致癌基因的表达。
该药物被批准用于治疗无需立即手术的、与希佩尔-林道综合征相关的肾细胞癌、中枢神经系统血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤成年患者。这一定位覆盖了该综合征最常累及且可能带来严重并发症的肿瘤类型。给药方式为每日一次口服。关键二期临床试验在多种希佩尔-林道综合征相关肿瘤中显示了令人鼓舞的疗效。在肾细胞癌患者中，独立评审委员会评估的客观缓解率达到了49%。在中枢神经系统血管母细胞瘤患者中，客观缓解率为63%。在胰腺神经内分泌肿瘤患者中，客观缓解率为83%。更重要的是，大多数缓解是持久的，且起效迅速。药物耐受性良好，最常见的不良反应包括血红蛋白降低、贫血、疲劳、肌酐升高、头痛等，贫血是其药理作用相关的预期反应，通常可通过剂量调整或支持治疗管理。
在贝组替凡问世之前，对于希佩尔-林道综合征相关肿瘤，主要治疗手段是主动监测和在出现症状或肿瘤长大时进行局部治疗（如手术、立体定向放疗、栓塞等），缺乏可控制多种肿瘤生长的系统性药物治疗选择。维利瑞的出现是革命性的，它是全球首个获批的缺氧诱导因子2α抑制剂，也是首个针对希佩尔-林道综合征根本病理生理机制的系统性疗法。与针对血管内皮生长因子的抗血管生成靶向药（常用于散发性肾癌）不同，维利瑞直接作用于驱动肿瘤生长的核心转录因子上游，作用更为根本。它的成功，使得希佩尔-林道综合征患者的管理模式从被动的、反复的局部干预，转变为可主动控制多种肿瘤生长的系统治疗，有望减少手术次数和相关并发症，改善生活质量。
维利瑞的获批，不仅为希佩尔-林道综合征患者提供了划时代的治疗选择，其更深远的意义在于成功验证了缺氧诱导因子2α是一个“可成药”的靶点。这一成功是药物发现领域的一个重大成就，因为直接靶向转录因子长期以来被认为极具挑战。维利瑞的案例为此类靶点的药物开发打开了大门。同时，它在希佩尔-林道综合征中的疗效，也激发了在更广泛的、与缺氧诱导因子通路异常相关的疾病中探索其价值的兴趣，例如某些类型的散发性肾细胞癌。对于希佩尔-林道综合征这一罕见病群体而言，维利瑞的出现改变了疾病进程，带来了前所未有的希望，是精准医学造福罕见病的典范。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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