在复发难治性多发性骨髓瘤的治疗领域，尤其是与蛋白酶体抑制剂联合时，一种泛组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过调节表观遗传和蛋白质稳态，为患者提供了克服耐药的新机制选择。帕比司他是一种强效的泛组蛋白去乙酰化酶抑制剂。组蛋白去乙酰化酶是调控染色质结构和基因表达的关键酶，其过度活跃会导致组蛋白过度去乙酰化，使染色质结构紧密，从而抑制包括肿瘤抑制基因在内的多种基因转录。在多发性骨髓瘤细胞中，这种表观遗传失调普遍存在。帕比司他通过抑制组蛋白去乙酰化酶的活性，导致组蛋白乙酰化水平升高，染色质结构变得松散，从而重新激活那些被异常沉默的基因，如促凋亡基因。此外，它还能通过乙酰化非组蛋白（如热休克蛋白90），干扰其功能，导致客户蛋白（包括许多致癌蛋白）的降解，从而诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡，并可能增强其对蛋白酶体抑制剂的敏感性。
该药物与硼替佐米和地塞米松联合，被批准用于治疗既往接受过至少两种治疗方案（包括硼替佐米和一种免疫调节剂）的复发性多发性骨髓瘤患者。这一定位针对的是经过多线治疗后、选择有限的难治性人群。给药方式为口服，每周三次，每两周停一周，与每周注射一次的硼替佐米和每周口服地塞米松的周期同步。关键的三期临床试验证实了该三联方案的有效性。与安慰剂联合硼替佐米和地塞米松的对照组相比，加入帕比司他能显著延长无进展生存期，中位无进展生存期从7.1个月提升至10.6个月，疾病进展或死亡风险降低了39%。虽然总生存期差异在最终分析中未达到统计学显著性，但无进展生存期的明确延长对于这类晚期患者具有重要临床价值。常见不良反应包括腹泻、疲劳、恶心、外周水肿、食欲下降等，血液学毒性如血小板减少、中性粒细胞减少也需密切监测。
在帕比司他获批时，复发难治性多发性骨髓瘤的后线治疗仍具挑战。帕比司他是首个被批准用于多发性骨髓瘤的组蛋白去乙酰化酶抑制剂。它与蛋白酶体抑制剂硼替佐米的联合，是基于两者在诱导内质网应激和未折叠蛋白反应、促凋亡通路上存在协同作用的科学依据。与另一种用于多发性骨髓瘤的组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺（作用亚型选择性不同）相比，帕比司他是一种泛抑制剂。虽然帕比司他联合方案提供了新的选择，但其不良反应，特别是胃肠道毒性和血液学毒性，相对较为突出，需要积极的预防性用药和支持治疗。该方案为对其他药物耐药的患者提供了一个重要的挽救治疗选择，但其应用需在能管理其毒性的医疗中心进行，并仔细权衡获益与风险。
帕比司他的成功应用，验证了表观遗传靶向治疗在多发性骨髓瘤中的价值，开启了通过调节组蛋白乙酰化状态来治疗该疾病的新途径。它不仅为晚期患者提供了一个新的联合治疗方案，更重要的是，其与蛋白酶体抑制剂的协同作用机制，为克服多发性骨髓瘤的耐药性提供了新的思路。它的出现促进了在骨髓瘤治疗中探索更多表观遗传药物（如针对DNA甲基化、组蛋白甲基化的药物）与其他疗法联合的可能性。尽管其毒性管理具有一定挑战，但帕比司他为那些用尽其他标准治疗的患者争取了宝贵的疾病控制时间，并在后续激发了研发选择性更高、耐受性更好的新一代组蛋白去乙酰化酶抑制剂的兴趣。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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